增龄性脂代谢异常与肌少症

钟文 方传明 杨燕 田苑，3 李韦韦 贾华楠

(1成都中医药大学附属医院，四川 成都 610072;2浙江中医药大学基础医学院；3成都医学院)

根据世界卫生组织(WHO)统计，2050年全球大于65岁的老龄人口总数将超过二十亿〔1〕。人口老龄化促进老年医学发展，激发全球研究者致力于寻求各种老龄问题的解决方案。老年常见的问题有失能、多种疾病共存、认知减退等。研究表明，失能所致的死亡风险远大于老年多病共存带来的风险〔2〕。因而老年医学的治疗目标从治愈单一疾病逐渐转变为保持各项基本功能，如自主活动能力、认知功能等。

骨骼肌健康决定了老人自主活动能力，是维护老年人基本功能的必要因素，而骨骼肌衰减则可能增加跌倒、失能、入院甚至死亡风险，使患者丧失独立生活能力，降低生活质量和预期寿命，给医疗体系和社会经济带来巨大负担。2000年美国肌少症的直接医疗支出为1 223亿元人民币(185亿美元)，占医疗总支出的1.5%〔3〕，包括入院或护理机构及家庭照护支出。研究表明，握力降低、体能下降与跌倒高风险直接相关，且易导致多发椎体和非椎体骨折〔4〕。肌肉衰减是衰弱的重要表型之一，在FRAIL-Heart Failure研究中发现，平均年龄(80±6)岁的老龄人群中，非衰弱组一年存活率是89%，而衰弱组只有75%(P=0.003)〔5〕。因而，肌量被认为是预测长寿的关键指标之一〔6〕，而肌少症增加全因死亡率〔7〕。骨骼肌量与长寿之间因果关系的可能原因是骨骼肌作为可靠的蛋白质储存库，在保护长期患病的个体时至关重要〔8〕。

肌肉衰减与代谢性疾病密切相关，既往研究多关注肌少症与糖代谢异常间的相互影响，近年来越来越多研究认识到增龄所致脂代谢及分布的变化与骨骼肌健康的关系。人体组分处于动态平衡，步入老龄后肌量与脂肪含量开始失衡。一方面表现为骨骼肌质量减少：从25岁开始肌纤维大小及数量呈逐年递减趋势，中年以后大概每10年肌量减少6%〔9〕，80岁时肌量减少30%〔10〕。另一方面，脂肪含量逐年增加或异常分布。纵向研究表明，在20～80岁，人体脂肪含量增加20%～40%，在晚出生人群中脂肪量更高，60～75岁达到峰值〔11〕，且表现为内脏及肌内脂肪增加，而其他部位皮下脂肪减少〔12〕。

肌量减少与脂质沉积的过程相辅相成。肌少症的发生往往伴随着肌内脂肪浸润，一项纵向研究发现随着年龄增加，大腿中部骨骼肌间脂肪增加，且与体重、皮下脂肪无关〔13〕。当肌量减损及脂肪沉积同时发生，可逐渐演变为肌少肥胖症，在此情况下，人体总重量可不变，但是其组分比例已经改变，从而对老年人群预后造成深远影响。众所周知，肥胖与多种心脑血管疾病密切相关，但老龄人群中肥胖者的全因死亡率反而小于非肥胖者〔14〕。由此可见，仅仅评估体重指数(BMI)不能反映老龄机体组分比例变化，已不能满足老年医学临床需求。

肌少肥胖症包括了肌少与肥胖2种状态。Baumgartner〔15〕通过双能X线骨密度仪(DXA)评估身体成分发现肌肉减少和肥胖同时存在而首次定义了肌少肥胖症。研究者继而以计算机断层扫描(CT)测定内脏脂肪与大腿肌肉面积比值作为肌少肥胖症的单一指标，并发现其与代谢综合征独立相关〔16〕。肌少肥胖症是两个独立诊断的联合。肌少症的诊断标准持续在更新，而肥胖症的诊断比较明确：当BMI大于30 kg/m2可以诊断为肥胖症。

肌少症的提出距今已有30年，但是其测量方法及诊断标准一直在迭代更新。早在1998年，Baumgartner等〔17〕率先提出以四肢骨骼肌量(ASM)(kg)/身高2(m2)低于年轻对照组平均值以下2个标准差(SD)作为诊断标准。而Janssen等〔18〕则采用骨骼肌量指数(SMI)，即骨骼肌肌量/体质量×100作为了解美国老年人肌少症流行情况的指标，低于年轻对照组1～2 SD被认为Ⅰ级肌少症，低于年轻对照组2 SD被认为Ⅱ级肌少症。其后，Newman等〔19〕进一步提出以矫正身高和体脂肪量的四肢瘦组织量(ALM)来定义肌少症，以排除脂肪量对结果的干扰。时至2010年，欧洲老年肌少症工作组(EWGSOP)提出以肌量减少、肌力及活动能力减弱全面定义肌少症〔20〕。近期，美国国家卫生研究院(FNIH)肌少症项目基金会在基于9个大型观察性研究数据集提出以矫正BMI的ALM描述肌量，男性小于0.789，女性小于0.512可诊断肌量减少〔21〕。

肌少肥胖症的快速增长和不良预后被认为是老龄化社会的重大公共卫生风险。肌少症和肥胖都与代谢异常、心血管疾病和病死率相关，而肌少肥胖症为二者的叠加效应，可产生较之于肌少或肥胖单独出现更严重的后果〔22〕。在一项英国区域心脏研究中，伴有肌少肥胖症的患者相较于非肌少症、非肥胖的患者死亡风险显著增加〔23〕。一项荟萃分析显示，肌少肥胖症相较于无此疾病的患者，全因死亡风险增加了24%，特别是男性〔24〕。

肌少症多种机制都与内脏型肥胖密切相关。在一项纵向研究中，腹型肥胖矫正混杂因子后与未来骨骼肌肌量损失独立相关〔25〕。肌少症与脂代谢紊乱之间错综复杂的危险因素形成了恶性循环，二者共有的病理生理机制包括：线粒体功能异常、脂质异常沉积、胰岛素抵抗、促炎细胞因子增加、激素水平变化等。

1 线粒体功能紊乱

线粒体改变加剧了氧化应激及相关代谢级联反应，导致胰岛素抵抗及分解代谢〔26〕。三磷酸腺苷(ATP)生成减少也可直接导致肌力下降和耐力减小。线粒体DNA突变的年龄依赖性积累导致线粒体功能异常，被认为是导致肌少症的重要因素〔27〕。在一项研究对白细胞介素(IL)-10敲除衰弱小鼠模型骨骼肌基因表达微序列分析，50周龄IL-10敲除小鼠与野生型C57BL/6的同胞相比，发现125个差异表达基因均与线粒体的代谢及细胞凋亡相关〔28〕。

另一项研究发现，随着年龄增长肌肉线粒体活力下降，主要原因是衰老影响线粒体3-羟基酰基辅酶α脱氢酶的活性(HAD)，其是β氧化循环的关键酶，从而削弱了对肌细胞中脂肪酸的氧化能力，细胞内脂肪酸代谢产物增加，是引起胰岛素抵抗的原因，同时也导致肌肉脂质异常沉积，肌肉蛋白合成下降〔29〕。此外，衰老大鼠过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子(PGC)1a转录水平降低，PGC1a是调节线粒体能量代谢及生物发生的转录协同激活剂，并影响肌细胞内脂质的利用。线粒体复合体Ⅰ和Ⅳ是PGC-1转录的靶标，而线粒体复合体的比例均衡是正常的电子传递链所必备的。过表达衰老大鼠骨骼肌PGC1a则免于线粒体功能下降，而不会引起年龄相关的胰岛素抵抗。另一项研究发现，肌肉PGC1a表达增加不仅防止年龄相关体重增加和三酰甘油聚集，还明显有助于防止年龄相关肌肉衰减〔30〕。

2 肌内异位脂质沉积

在衰老过程中，由于高炎症和脂肪组织外基质缺乏重构而导致细胞外基质成分不成比例的积累，可能导致脂肪组织在摄入过多热量的状态下无法扩大。表现为脂肪细胞直径减小，从而削弱了对脂质的缓冲能力。循环中未能充分吸收和缓冲的游离脂肪酸，导致脂质再分配和在瘦组织中的异位沉积。肌细胞内脂肪沉积促进脂毒性、炎性反应，诱导间质脂肪细胞样祖细胞分化。既往研究表明，老年受试者骨骼肌中的脂肪蓄积，通过脂毒性和胰岛素抵抗导致代谢功能障碍〔31〕而影响骨骼肌健康。介导代谢脂毒性的机制是复杂的，包括了直接促氧化和炎症的作用及代谢毒性脂质分子的积累，如二酰基甘油和神经酰胺〔32〕。研究还显示，异位脂质沉积可损害肌肉蛋白质的周转率〔33〕。

老年人肌内脂肪沉积不仅与代谢异常相关，同时会减少肌力和活动能力评分〔34〕。从纵向来看，肌内脂肪增加与肌肉进行性衰弱的过程是一致的〔35〕。肥胖老人肌肉蛋白质合成减慢，提示脂肪组织量增加或异位脂质沉积可能损害骨骼肌蛋白质合成〔36〕。一项动物实验发现，10 w高脂饮食即可导致衰老大鼠后肢肌肉重量减轻〔37〕。研究提示长期高脂饮食引发的脂质沉积可能干扰信号通路，从而影响肌肉对合成代谢刺激的反应〔38〕。

3 胰岛素抵抗

骨骼肌参与胰岛素刺激的葡萄糖摄取，肌内脂肪的增加可影响胰岛素敏感性。研究发现炎性分子通过细胞因子受体和胰岛素受体之间信号通路的交叉对话介导肥胖相关胰岛素抵抗〔39〕。几项使用不同动物模型的研究表明，长期食用高脂肪食物可增加肌肉组织内的脂肪浸润，从而导致严重的胰岛素抵抗〔40～42〕。老年人肌内脂含量增加与胰岛素抵抗独立相关〔31〕。胰岛素是一种强大的蛋白质合成代谢信号，肥胖患者的胰岛素抵抗可促进肌肉分解代谢。胰岛素抵抗与肌力减弱独立相关〔43〕，年老的糖尿病患者表现出下肢肌力和质量加速丢失〔44〕。而阻抗训练能改善胰岛素抵抗及血糖控制〔45〕。

4 低度炎症

肥胖可致慢性低度炎症，从而对肌肉组分产生不良影响。脂肪组织中，脂肪细胞直接或通过浸润的巨噬细胞产生促炎性细胞因子如IL-6和肿瘤坏死因子(TNF)-α及脂肪因子如瘦素和脂联素，进而上调炎症应答〔46〕，从而导致骨骼肌肌量及肌力下降〔47〕。Cesari等〔48〕报道促炎性细胞因子与脂肪量呈正相关，而与肌量呈负相关。在流行病学纵向研究(InCHIANTI)中，Schrager等〔49〕发现肥胖且肌力降低的社区老龄人群，与肌力正常对照组相比其C反应蛋白(CRP)和IL-6水平升高。

此外，老龄脂代谢改变还可能从其他机制影响骨骼肌结构与功能的完整性。脂肪过多意味着循环中游离脂肪酸增加，而后者抑制生长激素产生及降低血浆胰岛素样生长因子(IGF)-Ⅰ〔50〕。肥胖个体的睾酮水平也更低〔51〕。而低水平合成代谢激素与低肌力成正相关〔52〕，因而也可能影响肥胖个体肌肉修复〔53〕。脂代谢异常所致动脉粥样硬化导致外周肌肉组织血流灌注减少，也是老年肌肉衰减的重要原因。

如何防治肌少肥胖症？干预方案既包含了氨基酸/蛋白质补充、阻抗/有氧运动等以延缓骨骼肌衰减，同时也涉及防止脂肪进一步聚集。

适应性生热作用在肌少肥胖症的能量平衡中起到了重要作用〔54〕。随着年龄增长肌量丢失，则静息状态下代谢率减小，导致肥胖发生〔55〕。大部分有肌少肥胖症的个体都是久坐的生活方式，即使他们骨骼肌的微小变化，也可显著改变日常能量消耗，最终影响适应性生热作用、加剧了恶性循环。适度适当运动既有助于保存肌量、肌力，也有助于维持能量平衡而减少脂质生成。

氨基酸/蛋白质补充已经成为肌少症干预的共识，但在肌少肥胖症中，应该强调避免高脂饮食。研究证明餐后肌肉蛋白质合成激活及负荷诱导骨骼肌肥大在高脂饮食的情况下都会受到影响〔56〕。其可能的原因在于与肌内脂质浸润相关的蛋白激酶B(Akt)通路活性降低。因此，高脂饮食可加速年龄相关的肌量与肌功能减损，并阻碍损伤后修复。研究发现，短时间的高脂饮食即可快速破坏肌肉完整性，升高肌组织炎症，甚至改变肠道菌群〔57〕。而肠道菌群也是影响肌功能的潜在因素，虽然潜在机制尚未阐明〔58〕。

综上，脂代谢随着增龄而产生逐渐堆积或异位沉积，通过各种机制影响了骨骼肌正常结构与功能。因而，干预脂代谢以维护骨骼肌健康、防治肌少症是潜在的治疗靶点。