胫骨横向骨搬移术治疗糖尿病足的研究进展

马翠 黄燕凤 戴霞 (广西医科大学第一附属医院，广西 南宁 530021)

据估计到2040年，全球糖尿病患者将增至6.42亿人〔1〕。而中国的糖尿病发病率也出现上涨势头，且发病率是全球最快速增长的国家之一〔2〕。据报道，在20世纪80年代，糖尿病患病率不到1%，但在过去几年中，患病率急剧上升至9%～12%，目前已达1.1亿人，居全球首位〔3，4〕。与糖尿病相关的并发症的发病率也出现了急剧上升趋势〔5〕。

糖尿病足(DF)是糖尿病患者最常见和最严重的并发症之一〔6〕。DF是因糖尿病患者神经和血管病变造成的足部溃疡、感染和组织破坏，其发病率、死亡率和截肢率都很高〔7〕。给糖尿病患者及其家庭造成不良的影响，甚至给社会医疗资源带来沉重负担。据估计，DF在糖尿病患者中的患病率为12%～25%，随着DF危险因素的增加，甚至可高达19%～34%，是正常人群的11倍〔6，8〕。国际糖尿病联合会报告称，每年将新增910万～2 610万DF患者〔9〕。这些数字令人担忧，因为DF的增长率直接影响其死亡率的增加。与没有足部创伤的糖尿病患者相比，DF患者的死亡风险增加了2.5倍〔10〕。英国一项基于人群的队列研究表明，DF患者1年内、5年内的死亡率分别为5%、42%〔10〕。其次，DF的治疗费用约占糖尿病治疗总费用的三分之一，据估计DF的直接医疗费用为11 789亿元人民币(1 760亿美元)，甚至更高〔11，12〕。不幸的是，即使DF患者花费高昂的费用治疗后，效果并不理想。DF溃疡愈合后，复发率也很常见。研究报道，1年内、3年内、5年内的复发率分别为40%、60%、65%〔9〕。另外，研究调查显示，糖尿病患者截肢的发生率为非糖尿病患者的10～30倍〔13〕。截肢后患者死亡率也很高，研究报道，DF截肢患者1年内死亡率为13%～40%，5年内死亡率为39%～80%〔14～16〕。因此，积极探索有效治疗DF的手段，对预防和防治糖尿病患者的截肢率、死亡率具有重要的价值和意义。

1 胫骨横向骨搬移术的原理及发展历程

20世纪80年代，苏联外科大夫Ilizarov首次提出胫骨横向骨搬移术。为了评价牵张速率和牵张频率对肢体延长过程中成骨的影响，在犬腿的胫骨分别采用不同的牵张速率(0.5 mm/d、1.0 mm/d、2.0 mm/d)和不同的牵张频率(1步/d、4步/d、60步/d)进行实验研究，分别在开放截骨和闭合截骨后进行牵张，对骨骼肌、骨组织、平滑肌、筋膜、皮肤、神经和血管进行研究。结果表明，0.5 mm/d的牵张常导致延长骨的过早愈合，2.0 mm/d的牵张常导致不良结局。以1.0 mm/d的速率效果最好。此外，还观察到频率越大，结果越好〔17，18〕。后经过临床研究已证实Ilizarov胫骨横向骨搬移术所蕴含的原理是“再生”现象，包括骨骼、肌肉、神经、血管等组织在内的所有组织都是可以再生出来的，这也是胫骨横向骨搬移术的原理〔19〕。而在21世纪初，由我国Ilizarov技术研究与应用学会副主任委员曲龙教授借鉴Ilizarov “再生”现象的原理，首次研发出胫骨横向搬移血管再生术的手术器械及手术方案并首次将该技术应用到下肢血栓性脉管炎的治疗中，治疗效果较好〔20〕。早期该技术主要应用在骨髓炎〔21，22〕、下肢畸形〔23，24〕、骨折〔25，26〕、肢体延长〔27，28〕等治疗中。花奇凯等〔29〕首次将该技术运用在不同程度濒临截肢的DF溃疡患者中，保肢效果达到90%以上，有效避免DF溃疡患者截肢，推荐不同程度的DF溃疡患者采用该技术可进行保肢治疗。

2 DF的病因及发病机制

DF是糖尿病进展晚期的具有破坏性的并发症之一。在一项大型的前瞻性研究中发现，DF的显著独立危险因素包括创面、DF病程、复发创面、创伤性和周围动脉血管疾病〔30〕。虽然DF疾病的病因是多因素的，但有三个主要因素，即神经病变、周围血管病变和感染导致的溃疡形成和组织坏死〔31〕。此外，还有血糖控制不佳、吸烟、足部畸形、足部受力情况和负重、糖尿病肾病透析的患者等因素〔32，33〕。

目前，DF溃疡的病理生理有神经、血管和免疫系统成分，这些成分都与糖尿病的高血糖状态有直接的关系〔34，35〕。研究报道，血糖升高会导致神经病变，促进神经细胞参与蛋白糖基化反应，进一步导致组织缺血〔36，37〕。神经细胞的变化主要表现在足部的运动、神经和感觉成分上。足部肌肉运动神经元的损伤可能会导致外侧肌和伸肌的失衡，并最终导致皮肤溃疡。自主神经的损伤会损害汗腺功能，脚的保湿能力可能会降低，导致表皮破裂和皮肤破裂，最后，由于周围感觉减弱，患者可能不会注意到足部伤口〔38〕。导致DF部溃疡的血管变化与高血糖诱导的足部外周动脉变化相关，并开始于细胞水平，尤其是血管内皮细胞〔39〕。血管内皮细胞受损时会导致血管扩张剂减少，同时，血浆血栓素A2水平升高，导致周围动脉的血管收缩和血浆高凝状态，进一步增加溃疡的风险〔40〕。免疫变化会导致DF部溃疡愈合速度减慢，在DF溃疡患者中观察到抑制愈合的T淋巴细胞凋亡增加，最终导致DF溃疡愈合障碍〔41〕。总之，评估和诊断DF患者应根据其危险因素，有计划地评估动脉供血不足和神经病变，此外，还应评估患者的体温、呼吸、心率和双侧肢体的血压，并记录任何异常情况。有研究报道，体温升高、心动过速或呼吸急促可能与足部存在感染的情况有关〔42〕。

3 单一的胫骨横向骨搬移术在DF中的临床应用

花奇凯等〔43〕、Chen等〔44〕最早将胫骨横向骨搬移术运用在DF的治疗中，其获得满意的保肢效果，有效避免患者截肢。前期的手术方案截骨区域为长：12 cm，宽：2 cm，术后第 5 d 开始缓慢调节外固定架，1 mm/d，分4 次完成，外固定架安置周期为12 w，调节总时长为6 w，调节结束仍需再固定6 w方可拆除外固定架，由于骨窗范围大、调节周期长，术后易发生骨折、坏死等并发症；通过不断地探索和实践，如今，手术截骨区域缩小为长：5 cm，宽：1.5 cm，位于胫骨中上1/3处，外固定架调节时间改为4 w，调节结束返院复查X线后方可拆除外固定架，术后并发症显著降低，极大地减轻了患者及家属的痛苦〔45〕。且治疗DF感染的程度也从轻度DF的治疗转变到重度DF的治疗，或是并发骨髓炎、全身性炎症反应综合征的患者，且治疗效果仍较为满意。

吴鸿飞等〔46〕对6例DF并发慢性骨髓炎的患者采用胫骨横向骨搬移术治疗，于术后第7天进行牵拉，速率为1 mm/d，每天调节6次，如随访1年以上未见复发，但出现了针道感染、骨痂生长缓慢情况。赵晓明等〔47〕将45例DF患者随机分为球囊介入治疗组、胫骨横向骨搬移组和常规治疗组，常规治疗组给予患者临床基本治疗，其余两组患者在常规治疗的基础上行球囊介入治疗或胫骨横向骨搬移术。采用血管彩超检测各组患者治疗前后足背动脉流速，记录两组治疗前后患侧肢体的踝肱指数(ABI)，结果发现胫骨横向搬移术的术后皮温及术后ABI优于球囊介入治疗。韦积华等〔48〕在DF患者入院后将患者随机分为Ilizarov组和重组牛碱性成纤维细胞生长因子外用凝胶(贝复新)组，Ilizarov组在创面清创换药后实施胫骨横向骨搬移术，贝复新组进行常规的创面清创后，给予重组细胞生长因子凝胶外涂，研究证实了在行胫骨横向骨搬移术后2 w创面部位开始有新鲜肉芽组织生长，在术后4 w后创面部位明显缩小，并且愈合速度较贝复新组明显加快。此外，韦积华等〔49〕用新西兰兔进行DF造模并实施了胫骨横向骨搬移术，术后第7天开始血管化程度定量分析。结果同样发现Ilizarov组能促进创面血管再生，加快创面的愈合。目前，对于胫骨横向骨搬移术治疗DF的手术方案尚未统一，DF创面的愈合及术后并发症的发生可能与手术方式有关〔50〕。

4 胫骨横向骨搬移术联合其术式治疗DF的临床疗效

4.1改善炎症反应 检测感染指标对DF部溃疡患者的预后和截肢具有重要的价值和意义〔51～53〕。随着感染程度的加重，白细胞计数(WBC)、中性粒细胞百分比(NEU)、血沉(ESR)、 降钙素原(PCT)、白细胞介素(IL)-6、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)均逐渐升高。有研究报道，DF轻度感染组、中度感染组、重度感染组WBC、ESR、PCT、hs-CRP均显著高于无感染组；重度感染组WBC、ESR、PCT、hs-CRP均显著高于轻度感染组和中度感染组；无效组及好转组的PCT、hs-CRP均显著高于治愈组〔54〕。申晟等〔55〕将40例DF Wagner 3～4期患者采用随机数字表法随机分为治疗组和对照组，所有患者除常规控制血糖、血脂等治疗外，对照组患者采用胫骨横向骨搬移手术治疗，治疗组在对照组治疗基础上加服四妙勇安汤(当归、玄参、金银花、生甘草)，观察胫骨横向骨搬移术联合四妙勇安汤对DF患者CRP、ESR、IL-6、肿瘤细胞因子(TNF)-α、循环内皮细胞(CEC)、血管内皮素(ET)-1的影响。结果发现：胫骨横向骨搬移术联合四妙勇安汤可有效减少血清炎症因子的产生，降低炎症反应，修复血管内膜损伤，可提高对DF的治疗效果。林震迅〔56〕通过回顾性收集胫骨横向骨搬移术治疗的DF患者和足部创伤性骨髓炎的患者术前、术后1个月炎症指标发现，WBC、ESR、hs-CRP较术前得到有效的改善。

4.2改善神经血管症状 赵晓明等〔57〕采用胫骨横向搬移术联合木丹颗粒治疗DF，将32例DF患者随机分为两组，两组患者均行胫骨横向搬移术，观察组术后口服木丹颗粒继续治疗，对照组口服安慰剂进行对比，结果发现实施胫骨横向搬移术联合术后口服木丹颗粒能够有效缓解疼痛，提高血流动力学指标，促进神经传导，促进溃疡创面的快速愈合，并在预防溃疡复发及骨折的形成方面有一定的增益效果。 蓝佼〔58〕发现胫骨横向骨搬术联合消渴安糖方治疗DF的总体效果满意，胫骨横向骨搬术联合消渴安糖方较单一胫骨横向骨搬术可缩短足部溃疡愈合的时间，并在神经与血运恢复、减少并发症等方面也有明显优势，同时在中医症候疗效方面也具有较大优势，是一种有效治疗DF的中西医结合方法。

4.3提高生活质量 贾中伟等〔59〕采用胫骨横向骨搬移结合负压引流治疗19例DF溃疡患者，于手术后第5天开始持续、稳定、缓慢地进行骨搬移，1 mm/d，每天调节8次，调节14～21 d后返院复查X线片确定骨搬移距离方可拆除骨搬移架。19例患者中17例术后获得随访，术后3个月ABI、神经病变较术前改善，患足功能达到正常运动和日常生活需要。赵炳瑞〔60〕采用Ilizarov胫骨横向搬术联合补肾活血颗粒治疗Wagner 2～4级DF患者，结果发现对于行胫骨横向搬移术的Wagner 2～4级DF患者，在术后予补肾活血颗粒进行干预，相比单纯降糖、抗感染的常规术后处理治疗效果较满意，能更早改善患者临床症状、提高生活质量，在一定程度上能加快微循环重建的进程。

5 胫骨横向骨搬移术治疗DF的机制

连浩宇〔61〕对136例采用胫骨横向骨搬移术治疗的重度DF患者分别于术前及术后1个月复诊时切取创面边缘组织，HE染色观察创面组织形态，免疫组织化学染色观察血管内皮生长因子(VEGF)、Ki-67和CD31表达情况。结果发现术后1个月时，创面边缘组织中Ki-67、CD31、VEGF染色阳性细胞面积百分比均大于术前。有研究者发现，与术前相比，实施胫骨横向骨搬移术后1个月新生血管数、CD31阳性细胞表达率及血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)-1显著升高，提出胫骨横向骨搬移术能促进DF的快速愈合可能与新生血管形成及VEGF的高度表达有关〔62〕。欧栓机等〔63〕采用胫骨横向骨搬移术治疗Wagner 4级10例患者，分别于术前1天及术后第1、4、11、18、28、35天抽取外周静脉血进行离心后，用ELISA法检测血管生成相关因子VEGF、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、表皮细胞生长因子(EGF)、血小板衍生因子(PDGF)的表达水平，结果发现患者血清VEGF、bFGF及EGF表达水平均在术后第11天突然升高，第11、18、28、35天各因子表达水平均显著高于术前；PDGF表达水平于术后第18天突然升高，第18、28、35天PDGF表达水平显著高于术前，胫骨横向骨搬移术治疗DF，早期可显著增加血清血管生成相关因子的表达，可能是其促进DF创面愈合的作用机制。

研究报道，当皮肤、神经、血管等组织受到感染时，机体可促使基质细胞衍生因子(SDF)-1高度表达，该因子参与干细胞归巢至损伤部位，可改善损伤部位得以修复〔64，65〕。有学者于术前及术后1个月取采取胫骨横向骨搬移术DF患者的外周血，提取血清，进行GSH-CAA-X00芯片检测，寻找干细胞动员相关因子变化。芯片结果表明，与术前相比，胫骨横向骨搬移术后干细胞动员相关趋化因子中，IL-8 foldchange、SDF-1、巨噬细胞炎症蛋白(Mip-a)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、干细胞因子(SCF)、IL-3、IL-7 foldchange>1.2，显示上调；与术前相比，术后外周血造血干细胞CD34+CXCR4+亚群升高明显。研究证实了胫骨横向骨搬移术可能通过动员和激活机体干细胞，促进创面皮肤细胞增殖，参与了DF患者创面愈合机制〔61，66〕。此外，高伟等〔67〕分别手术前、手术后采集10例行胫骨横向骨搬移术的重度DF患者的创面组织进行免疫组织化学检验，M1型巨噬细胞用CD86单抗标记，M2型巨噬细胞采用CD163单抗标记，对阳性细胞进行计数，观察M1/M2比值的变化。结果显示：术后重度DF溃疡患者M1/M2比值较术前降低，且术后CD86、CD163阳性细胞的分布图形和数量显著低于术前，巨噬细胞多数趋向转化为M2巨噬细胞，可能M2型巨噬细胞主要参与DF溃疡患者创面的愈合过程，但具体原因尚未阐明。目前，胫骨横向骨搬移术治疗DF的机制研究尚未成熟，仍处于初步探索阶段，胫骨横向骨搬移术能有效治愈DF可能与VEGF、干细胞动员相关趋化因子有关。

综上,胫骨横向骨搬移术是治疗DF最佳的方式，可有效降低DF患者截肢的发生率，可减轻因DF截肢所带来的痛苦及提高患者的生活质量，值得进行推广和应用。目前，该技术在国内开展较多，国外开展较少。此外，随着该技术的不断探索，临床研究已发现胫骨横向骨搬移术联合其他术式治疗DF较单一的胫骨横向骨搬移术效果会较好，但具体机制尚不清楚，仍需要进一步的研究。