来那度胺在治疗多发性骨髓瘤中的研究进展

杨 阳，尹 明，袁红建

（1.扬州大学附属泰州市第二人民医院，江苏 姜堰225500；2.泰州市人民医院，江苏 泰州 225300）

多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）目前仍然是无法根治的血液系统恶性肿瘤，其影响患者生存的因素包括复发、耐药以及治疗相关毒性反应[1]。中国人群的发病率呈现逐年增高的趋势，同时发病年龄也逐步年轻化[2]。随着各种治疗方案的不断优化及我国MM诊治水平的不断提高，患者的生存期明显延长，即便如此，MM仍然属于无法治愈的疾病，并且对于难治复发患者的挽救治疗仍是一项巨大挑战。多项研究表明，来那度胺在MM治疗中具有重要作用，本文就来那度胺治疗MM的最新进展进行简要综述。

1 MM的治疗策略及一线治疗

多发性骨髓瘤与其他血液系统肿瘤在治疗中的差异在于，通过自体干细胞移植（Autologous Stem Cell Transplan-Tation，ASCT）可进一步延长MM患者的无进展生存时间（Progression-Free-Survival，PFS）。在此条件下，对于新诊断的多发性骨髓瘤（Newly diagnosed multiple myeloma,NDMM）患者，在制定治疗策略过程中应积极考虑是否适合ASCT。新版ESMO多发性骨髓瘤治疗指南中指出[3]：当患者适合ASCT治疗时，治疗策略上应以诱导治疗达到较好的缓解后行自体移植治疗；反之，则应当以提高缓解深度、尽量延长PFS以及OS（Overall Survival，总生存期）为目的的治疗策略。

多项研究表明[4，5]，来那度胺不仅可以通过抗肿瘤活性直接发挥杀伤肿瘤细胞作用，免疫调节作用也尤为重要。来那度胺本身以调节免疫微环境的方式抑制残留肿瘤的增殖，主要通过刺激机体内T细胞、NK细胞和树突状细胞，进一步提高免疫环境中IL-2以及IFN的分泌，间接增强细胞的免疫功能，其中调节性T细胞（Tregs）的抑制作用可能是来那度胺取得良好抗肿瘤疗效的机制之一[6]。

有学者指出[5]，来那度胺作为沙利度胺的衍生物，同时也是第2代免疫调节性酰亚胺类药物，不仅在抗MM方面表现出较强的活性，毒副作用也显著降低，具体表现为：来那度胺组患者的便秘、神经毒性的发生率明显低于沙利度胺组，表现出良好的耐受性。

1.1来那度胺联合达雷妥单抗的一线治疗在一项评估DRd方案（达雷妥单抗联合来那度胺、地塞米松）与Rd方案（达雷妥单抗联合地塞米松）在不适合自体移植的NDMM患者中的疗效显示[7]，DRd和Rd组30个月PFS率分别为70.6%和55.6%，且DRd方案患者获得严格意义的完全缓解（stringent complete response，sCR）的发生率较Rd方案更高。

在另一组关于DRd方案与Rd方案在不适合自体移植条件的NDMM患者中的研究结果[8]显示，中位随访28个月，DRD方案组疾病进展或死亡的发生率为26.4%，低于RD方案组的38.8%。DRd方案组无疾病进展的患者存活百分比为70.6%，高于Rd方案组的55.6%。本研究同时分析结果发现，DRd方案组发生疾病进展或死亡风险明显低于Rd方案组，3、4级不良反应发生率比较无显著差异。以上研究结果显示，对于不适合自体移植的NDMM患者，与Rd方案相比较，DRd方案不仅能延长患者的PFS，并且可明显降低各种不良反应导致的死亡风险。

1.2来那度胺联合卡非佐米的一线治疗近年来有研究者发现卡非佐米可用于适合ASCT的NDMM患者。在一项研究中[9]，研究者应用KRd（卡非佐米+来那度胺+地塞米松）方案或KCd（卡非佐米+环磷酰胺+地塞米松）方案诱导治疗适合ASCT的NDMM患者，中位随访时间为50.9个月，结果显示，KRd组的部分缓解率（partial response，PR）为70.0%,高于KCd组的53.0%。此外，中位随访时间37.3个月，卡非佐米联合来那度胺治疗的PFS为75.0%，高于来那度胺单药治疗的65%。实验显示，对于适合ASCT条件的NDMM患者，KRd诱导治疗方案在提高缓解率、延长PFS方面存在优势。

在另一项曼哈顿非随机临床试验(关于卡非佐米、来那度胺和地塞米松联合治疗NDMM患者的安全性和有效性)中发现[10]，三药联合治疗NDMM患者具有较高的安全性和有效性。

2 来那度胺在复发难治多发性骨髓瘤中的应用

2.1来那度胺联合达雷妥尤单抗复发难治多发性骨髓瘤（Recurrent refractory multiple myeloma，RRMM）患者的治疗仍是亟待解决的重要难题，临床研究表明，达雷妥尤单抗在RRMM患者治疗中效果显著，但在老年RRMM患者中治疗效果并不明确。一项临床研究表明，达雷妥尤单抗长期维持治疗RRMM[11]，客观缓解率（Objective Response Rate，ORR）为76.4%，患者中位治疗5个疗程，PFS时间为4～9个月。此外，长期维持治疗患者的PFS时间明显延长。其中有一项研究观察了8例RRMM老年患者经达雷妥尤单抗体联合来那度胺治疗的疗效和安全性，发现达雷妥尤单抗联合来那度胺针对RRMM患者的PFS时间明显延长。安全性结果显示：研究对象在治疗期间均未出现4级不良反应，部分患者发生不良反应经对症处理后症状好转，显示出RRMM老年患者对达雷妥尤单抗联合来那度胺的治疗耐受性良好。

2.2来那度胺联合卡非佐米非佐米作为第二代环氧酮蛋白酶抑制剂，可通过不可逆地抑制蛋白酶体活性而发挥抗肿瘤作用。一项研究发现[12]，在RRMM患者中采用卡非佐米单药治疗，ORR为23.7%，中位PFS为3.7个月，中位OS为15.6个月。在另一项研究中，纳入40例接受不同剂量卡非佐米治疗的患者，结果显示接受20～27mg/m2剂量治疗的患者ORR为22.5%（9/40），中位PFS及中位OS分别为5.1个月和22.9个月。在安全性方面，接受20～27mg/m2卡非佐米剂量治疗的40例患者，其中38例患者（95.0%）至少发生一次≥3级不良反应（AE），经对症处理后均有好转，并且在最后一次用药后的30天内没有发生因AE导致的死亡事件。

另一项研究发现[13]，针对不合适ASCT的患者接受卡非佐米进行诱导治疗8个周期，适合移植的患者获得PR后进行ASCT；不适合ASCT的患者可继续接受来那度胺联合卡非佐米治疗，其中38%的患者达到≥接近完全缓解（Near complete relief，nCR）。中位随访13个月，ORR为98%。研究结果显示来那度胺提高了对于不合适ASCT的患者经过来那度胺联合卡非佐米治疗后再次获得ASCT治疗的机会。

3 联合造血干细胞移植治疗

对于NDMM患者，诱导治疗以及造血干细胞移植是重要的治疗手段。ASCT要求患者具有良好的身体状况，但真实世界中NDMM患者的好发人群多为老年人，且多合并一些基础疾病，使得老年患者失去ASCT的治疗机会。硼替佐米、来那度胺和地塞米松诱导（VRD）是新诊断高危组MM患者ASCT前的标准诱导治疗方案，一项单中心研究[14]对比了KRD（卡非佐米、来那度胺和地塞米松）与VRD两种联合诱导治疗方法的疗效，诱导后KRD组与VRD组的完全缓解率、部分缓解率和总缓解分别为23.8%/19%、49.2%/46.6%和98.4%/93.1%，此外在ASCT后第100天KRD组38.1%、42.9%以 及100%，VRD组35.1%、49.1%以 及94.8%。结果表明，高危组NDMM患者在ASCT前采用KRD诱导治疗有助于改善患者预后。

4 来那度胺在维持治疗中的应用价值

在关于评估来那度胺长期维持治疗MM患者的临床疗效及预后评估的一项研究中[15]，研究者对研究对象在来那度胺长期维持治疗前，通过多参数流式细胞术评估患者骨髓标本以确定患者病情进展情况。其中47.42%（46/97）患者未到达完全缓解（Completely relieved，CR），52.58%（51/97）的CR患者中，有20.62%（20/97）患者达到MRD（-）（微小残留病灶）。在接受来那度胺治疗后，未达到CR的患者下降至24.74%（24/97），已到达CR患者中有47.42%（46/97）患者达到了MRD（-）。而来那度胺长期维持治疗后的长期随访数据显示，所有研究对象的中位PFS为58个月，中位OS为63个月，5年OS高达89.69%（87/97）。研究结果显示维持治疗后反应深度持续增加，通过与生存率相关因素的Logistic回归分析进一步发现，来那度胺的维持治疗有益于MRD（-）患者的预后。

来那度胺作为标准维持治疗的剂量通常为10～15mg/天。然而维持治疗过程中常由于不良反应而降低用药剂量，随着时间推移患者体内能达到的中位治疗剂量可能偏低。在一项高剂量组（25mg/天）和低剂量组（5mg/天）的观察研究中发现[16]，在中位随访46.7个月后，中位PFS分别为44.8个月和33.0个月，最佳缓解深度的患者分别为36%和23%，其中4年OS分别为79%和67%，高剂量组患者的AE发生率较高，尤其是血液学毒性中≥3级中性粒细胞减少的发生率在剂量调整后明显下降。这表明来那度胺维持治疗过程中，疗效及毒性均具有剂量依赖性，且采用高剂量维持治疗方案是可行的。值得注意的是不同患者个体的最大耐受剂量不同，因此需要根据患者的病情及耐受性进行个体化剂量调整。这与国内研究者肖慧芳[17]等人研究结果基本一致。

5 展望

来那度胺无论在初诊多发性骨髓瘤的诱导治疗还是维持治疗中均有较好的治疗效果，而且在复发难治多发性骨髓瘤维持治疗中具有明显的治疗价值。此外，国内对于复发难治多发性骨髓瘤维持治疗中采用来那度胺联合治疗研究较少，尤其是联合卡非佐米、达雷妥尤单抗体等药物后达到患者最佳缓解深度有待探究。但在不合适ASCT的患者中，是否可通过合理采用来那度胺联合诱导化疗后达到自体干细胞移植的基础条件，值得进一步探究。