生物制剂在慢性鼻窦炎伴鼻息肉中的研究进展

曹莉茹，张焕萍

0 引言

慢性鼻窦炎(Chronic rhinosinusitis，CRS)是指发生在鼻腔、鼻窦黏膜及黏膜下层持续时间在12周以上的慢性炎症性疾病，临床表现包括鼻塞、黏性或黏脓性鼻涕、头面部胀痛、嗅觉减退或丧失等[1]。2015年发表的一项全国性流行病学调查数据显示，我国人群CRS总体患病率为8%[2]。目前对于慢性鼻窦炎伴鼻息肉，中国慢性鼻窦炎诊断和治疗指南(2018)推荐的治疗方法包括全身(口服)和局部(鼻用)糖皮质激素、抗菌药物、抗组胺药和白三烯受体拮抗剂、黏液溶解促排剂、减充血剂、中药、鼻腔冲洗等药物治疗[1]，但部分严重患者未能从药物治疗中获得足够的益处，需要反复全身应用皮质类固醇激素和/或进行鼻窦手术[3-4]。有文献报道，即使手术成功，18个月后复发率仍然可达40%[5]，12年后，约80%的患者复发[6]。近年来，随着针对2型炎症的生物制剂的出现，其可能成为难以控制的严重鼻窦炎伴鼻息肉结合个体化手术治疗的手段[7]。本文旨在综述国内外生物制剂在慢性鼻窦炎伴鼻息肉的作用机制、临床疗效等方面的最新研究进展。

1 慢性鼻窦炎分类

CRS目前最常见的表型是根据是否伴有息肉分为慢性鼻窦炎伴鼻息肉(Chronic rhinosinusitis with polyps，CRSwNP)和慢性鼻窦炎不伴息肉(Chronic rhinosinusitis without polyps，CRSsNP)。有报道，西方大约80%的CRS为CRSsNP，20%为CRSwNP[8]。

近年来，人们逐渐意识到CRS患者鼻黏膜组织具有各种不同的炎症模式，且可能因种族地域而异，其中，中国以中性粒细胞显性形式多见，而西方人群多表现为高度嗜酸性粒细胞状态，此外，还有部分人群表现出中性粒细胞与嗜酸性粒细胞混合炎症[9]。白种人主要表现为Th2介导的嗜酸粒细胞性炎症，美国大约85%的CRSwNP和50%的CRSsNP患者表现出2型炎症，哮喘并发率高[10]；而东亚地区(包括中国、韩国和日本)的CRSwNP中约有50%的患者表现为非嗜酸粒细胞性炎症，哮喘并发率较低[1,10-13]。但有研究表明，在过去20年中，亚洲某些地区2型炎症性CRSwNP的发病率迅速增加，同时金黄色葡萄球菌的鼻腔定植增加(可能促进2型炎症发展倾向)[14-16]。

2 CRSwNP发病机制

CRSwNP主要表现出2型炎症特征，不仅可能导致鼻窦黏膜的慢性炎症状态，还可能导致鼻息肉组织重塑和生长[17]。研究表明,2型炎症促进了CRSwNP的发生发展，并且与患者更严重的临床症状、更高的复发率和哮喘等并发症显著相关[17-20]。

CRSwNP患者由于多种病因(如上皮屏障功能障碍、微生物菌群失衡、黏液纤毛功能障碍等)导致免疫功能障碍和持续炎症，鼻窦上皮屏障受损，细胞黏附和紧密连接蛋白的表达降低，诱导产生Th2驱动细胞因子，如白细胞介素-25(Interleukin-25,IL-25)、白细胞介素-33(IL-33)和胸腺基质淋巴细胞生成素(Thymic stromal lympho poietin,TSLP)，对病原体、蛋白酶和刺激物引起的损伤做出反应。其中，TSLP的诱导程度最高，可以激活2型固有淋巴细胞(Innate lymphocyte 2,ILC2)和肥大细胞，释放2型细胞因子，主要是白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-5(IL-5)和白细胞介素-13(IL-13)，并放大2型炎症反应[17,20-22]，最终可导致嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(Eosinophil cationic protein,ECP)、嗜酸性粒细胞趋化蛋白 (Eotaxin)、总免疫球蛋白E(IgE)、IL-5、IL-4和IL-13等水平的升高[17,23]。

3 生物标志物

已在CRSwNP患者中确定了几种指示2型疾病的临床特征和生物标志物，合并迟发性哮喘、手术标本中组织嗜酸性粒细胞增多、血液嗜酸性粒细胞计数>300/μl、血清总IgE>150 kU/L、特异性免疫球蛋白E(sIgE)的存在是强有力的指标[24-25]。其中，哮喘并发症和血液嗜酸性粒细胞计数>300/μl的组合对2型CRSwNP具有95%的特异性和86%的敏感性[24]。到目前为止，还没有发现1型或3型疾病的生物标志物[7]。

4 生物制剂研究进展

在国外，一些针对2型炎症的生物制剂在CRS中的应用研究正在进行或已经完成。度普利尤单抗是第1个被批准用于CRSwNP的生物制剂。奥马珠单抗、美泊利珠单抗和贝那利珠单抗未来可能在慢性鼻窦炎的治疗中发挥作用。

4.1 抗IL-4/IL-13单克隆抗体 度普利尤单抗是一种全人源抗IL-4受体α单克隆抗体，可抑制IL-4和IL-13的信号传导。其已被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准用于治疗中重度特应性皮炎、中重度难治性嗜酸性粒细胞或皮质类固醇依赖型哮喘以及CRSwNP。

2项3期研究SINUS-24和SINUS-52包括了724名受试者，结果显示，对于标准治疗未能充分控制的重度CRSwNP患者[包括合并哮喘、阿司匹林加重性呼吸系统疾病(Aspirin exacerbates respi-ratory disease,AERD)或既往手术的亚组患者]，与单用鼻内皮质类固醇相比，度普利尤单抗可提供早期(前4～8周内)、显著、持续且具有临床意义的疾病改善，包括缩小鼻息肉、改善主要症状(鼻塞、嗅觉丧失、流鼻涕)、改善患者生活质量[26]。与安慰剂组相比，度普利尤单抗组全身皮质类固醇使用显著减少了74%，手术减少了83%[27]。在SINUS-24中，停药后的随访期内治疗效果逐渐减弱，在SINUS-52中，在整个治疗期间都有持续的益处，强调需要持续抑制2型炎症以持续控制疾病。少数接受度普利尤单抗治疗的受试者出现不良事件，包括结膜炎或嗜酸性粒细胞增多症[26]。

4.2 抗IgE单克隆抗体 奥马珠单抗是一种人源化抗IgE单克隆抗体，可与循环IgE结合。于2003年获得美国FDA批准用于治疗严重过敏性哮喘(要求患者对常年空气过敏原敏感)。CRSwNP中产生IgE的确切过敏原目前尚不确定，但微生物、典型的空气过敏原甚至鼻腔自身抗原都可能是触发因素。在特应性和非特应性患者中，鼻息肉组织中的总IgE水平的含量相似，无论有无明显的过敏原致敏，IgE合成都是在鼻息肉组织中局部发生的[28]。而且17年后不管对空气过敏原是否存在特应性，IgE都有可能在CRSwNP中发挥功能作用[29]。

奥马珠单抗已完成POLYP I(n=138)和POLYP II(n=127)2项3期试验：患有严重CRSwNP的受试者被随机分配皮下注射奥马珠单抗(每2周或每4周)或安慰剂治疗24周。两项研究均显示，与安慰剂相比，奥马珠单抗可提供迅速且持续的具有临床意义的改善，包括缩小鼻息肉、改善鼻部症状(鼻塞、嗅觉丧失、流鼻涕、鼻后滴漏等)，且合并哮喘或AERD的人群中改善相似。对于合并哮喘的受试者，奥马珠单抗组成人哮喘生活质量(Asthma quality of life questionnaire,AQLQ)评分改善达到最小临床重要性差值(Minimal clinically important difference,MCID)≥0.5分的几率大约比安慰剂组高出4倍,提示奥马珠单抗可能为同时控制哮喘和 CRSwNP症状提供了可能。与安慰剂相比，奥马珠单抗减少了约2/3的急救药物使用，但由于研究时间较短，还需要较长时间的观察研究[30]。

4.3 抗IL-5单克隆抗体与抗IL-5受体α(IL-5Rα)单克隆抗体 美泊利珠单抗、瑞利珠单抗、贝那利珠单抗是靶向IL-5的单克隆抗体，抗体通过阻止嗜酸性粒细胞表面IL-5与IL-5Rα的结合(美泊利珠单抗和瑞丽珠单抗)或通过阻断IL-5Rα(贝那利珠单抗)，从而阻断促进嗜酸性粒细胞活化和募集的IL-5信号级联反应。目前没有针对瑞丽珠单抗的进一步研究。

4.3.1 美泊利珠单抗 美泊利珠单抗目前在国际上被批准用于治疗重度、难治性嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性肉芽肿伴多血管炎。其可减轻嗜酸性粒细胞性哮喘中嗜酸性粒细胞炎症，可能对嗜酸性粒细胞为主的CRSwNP也有类似的作用。

SYNAPSE是一项随机、双盲、安慰剂对照3期试验，407例复发性难治性重度双侧鼻息肉患者中，206例接受美泊利珠单抗治疗52周，与安慰剂相比，第52周内镜鼻息肉总评分较基线显著改善(P<0.000 1)；视觉模拟量表(Visual analogue scale，VAS)评分在第49～52个周期间也显著改善(P<0.000 1)。接受美泊利珠单抗治疗的206例患者中有30例(15%)、接受安慰剂的201例患者中有19例(9%)有治疗相关的不良事件。接受美泊利珠单抗治疗的12例(6%)患者和接受安慰剂的 13例(6%)患者发生严重不良事件。与安慰剂相比，美泊利珠单抗治疗可改善鼻息肉大小和鼻塞[31]。

一项真实世界研究(n=44)中，CRSwNP的重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者接受了美泊利珠单抗治疗1年，鼻腔鼻窦结局测试22(Sino-nasal outcome test-22，SNOT-22)明显改善。鼻细胞学检查结果表明，美泊利珠单抗治疗后，嗜酸性粒细胞百分比显著降低[32]。在一项对于使用美泊利珠单抗治疗的CRSwNP的大型研究中，与安慰剂相比，治疗组中最常见(发生率超过5%)的不良事件是治疗组中的口咽痛、背痛、流感和发热[33]。

4.3.2 贝那利珠单抗 关于贝那利珠单抗在CRS受试者中的疗效数据很少，以下是3项随机双盲安慰剂对照试验研究。

一项3b期试验ANDHI研究了患有重度嗜酸性粒细胞性哮喘的成人患者，656例患者中427例接受贝那利珠单抗治疗，观察到SNOT-22具有临床意义的改善[34]。

Tversky等[35]对24例重度、嗜酸性粒细胞升高且既往有手术或内窥镜息肉切除术史的CRSwNP患者中12例给予贝那利珠单抗治疗，结果显示,贝那利珠单抗组大多数患者(83%)的鼻息肉大小、鼻窦占位、症状和嗅觉改善均有统计学意义。

2021年，一项2期试验(n=56)结果显示，第12周时贝那利珠单抗在42.2%的嗜酸粒细胞性慢性鼻窦炎患者中使鼻息肉评分下降≥2分，但未达到主要终点[36]。

5 展望

综上所述，虽然鼻息肉的发生机制尚未完全明确，但2型炎症毋庸置疑是导致息肉生长以及各种共病的重要机制。此前为严重哮喘或特应性皮炎开发的生物制剂，已在概念验证性研究中应用于CRSwNP患者，度普利尤单抗和奥马珠单抗的3期试验最近已成功得出结论。更多的生物制剂，包括美泊利珠单抗和贝那利珠单抗正在3期研究中。这些3期试验显示了生物制剂的巨大潜力，可以看到标准治疗不能控制的CRSwNP患者，使用生物制剂可以在缩小鼻息肉、改善主要症状、改善生活质量、减少全身皮质类固醇使用、减少手术等方面得到全方位获益，且不良反应很少。

未来生物制剂的组合对一些难治性CRSwNP患者(接受最大限度药物治疗后仍存在持续性息肉、手术后仍复发或合并T2过敏性疾病等)可能会有极大获益，但是仍有许多问题需要长期探索，比如价格昂贵、停药后治疗效果逐渐减弱、缺少有效生物标志物等。