静脉动脉模式体外膜肺氧合辅助中左心室卸载的研究进展

王 宋综述,刘 敏,许红阳审校

0 引 言

体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)是一种新兴的心肺及呼吸循环支持的机械装置，能对伴有严重呼吸和循环功能衰竭患者提供较长时间的高级生命器官支持，为心肺功能的恢复争取宝贵时机和创造有利条件。目前，ECMO已成为时下抢救急性呼吸循坏衰竭的常用手段，可显著改善循环灌注不足及严重低氧等病理状态[1]。其支持方式可主要分为静脉-动脉(V-A)与静脉-静脉(V-V)模式，其中V-A模式可显著地与体循环产生交互导致血流动力学显著发生改变，具体地说，从静脉引出的血液经氧合器氧合、脱羧后，回输入人体动脉系统[2]。随着V-A ECMO支持程度的增加将使心脏左心室后负荷上升，导致左心前向射血受限。然而进一步左心功能受限可能诱发左心室扩张(left ventricular dilatation，LVD)、心室内血栓形成、肺毛细血管后压力升高等，不利于心脏功能恢复。

因此，在临床工作中做好心脏功能监测、警惕LVD的发生在患者接受V-A ECMO支持时至关重要。首先，V-A ECMO支持时容量管理及药物治疗的优化可做到对LVD的预防性、治疗性作用；其次，主动脉内球囊反搏(the intra-aortic balloon pump，IABP)及Impella、TandemHeart为代表的经皮左心辅助装置(percutaneous ventricle assist device，pVAD)、心内微创手术、开放手术都可降低LVD的风险并起到支持治疗作用。联合左心室后负荷卸载(left ventricle unloading，LVU)策略与V-A ECMO应用可以发挥各自优势，本文就此现状及相关研究进展作一综述。

1 V-A ECMO支持下血流动力学与左心室卸载

静脉-动脉体外膜氧合(Veno-arterial Extracorporeal membrane oxygenation，V-A ECMO)可提供循环支持以应对休克状态，随着支持程度的增加，持续的体外血流产生逆向压力，与原本功能衰竭的左心室前向射血相反。当左心室主动泵血能力无法抵抗V-A ECMO逆向血流产生的后负荷，主动脉瓣开放受限、心室内血液淤积进一步加重心脏负担，增加LVD、心室内血栓形成等风险。尽管V-A ECMO可引流静脉回心血量，使右心的前负荷减少，但由于左心室功能障碍早期，左心室容受性扩张，经肺循环传导压力使右心室后负荷增加，该过程还可能加重肺血管静水压，导致肺部渗出增多，甚至出现肺血管损伤出血、急性呼吸窘迫综合征等[3]。而心脏舒缩过程做功增加、肺循环压力升高相反使心肌氧耗增加，心肌缺血、心律失常等发生可能会进一步损害功能衰竭的心肌细胞。上述V-A ECMO不良事件的发生会阻碍心脏的恢复，对患者预后会产生深远的影响[4]。

目前，临床上V-A ECMO发生的LVD定义尚未完全明确，Schwarz 等[5]将LVD定义为左室扩张导致肺水肿，Truby等[6]则将LVD具定义为：接受V-A ECMO支持后2 h内胸片提示肺水肿，Swan-Ganz导管检查肺动脉舒张压大于25 mmHg(肺动脉舒张压代替左心室舒张末压)。有统计分析显示V-A ECMO支持下患者LVD发生率为10%～60%，延迟干预者的存活率较早期干预显著降低(10.0%vs44.4%)。综上所述，心功能在V-A ECMO支持期间的早期恢复与左心室负荷减轻密切相关，并且LVD常常发生隐匿，故而LVU策略在V-A ECMO运行过程中的应用是至关重要的。

2 V-A ECMO容量评估、优化与LVU

2.1 V-A ECMO流量调整及容量管理呼吸心跳骤停的体外循环心肺复苏(extracorporeal cardiopulmonary resuscitation，ECPR)、急性心肌梗死及心脏外科术后的顽固性心源性休克行V-A ECMO辅助的患者，LVD风险极高[7]。由于LVD定义及诊断尚无统一共识，在LVD尚未显著时，应首选优化V-A ECMO流量调整及体循环容量管理，以预防LVD的出现。对于V-A ECMO支持的心源性休克患者，可首选取ECMO流量调整策略。具体做法可借用床旁即时超声(point of care ultrasound，POCUS)监测心脏整体收缩功能、左心室舒张末容积及各瓣膜功能，结合流量调整，基于ELSO推荐治疗原则以平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)大于60 mmHg、器官灌注压小于80 mmHg为目标，提供最小V-A ECMO辅助支持的水平[8]。V-A ECMO可提供至多7 L/min流量的循环支持，此时脉压差为0，提示左心室无有效前向射血，与无法克服ECMO的逆向血流相关；当流量逐步降低至2～3 L/min时，左心室后负荷减轻，MAP维持在60 mmhg时POCUS测量左室流出道速度-时间积分(velocity time integral，VTI)增加提示左室流出道血流增多。根据2020年欧洲心脏病学会声明文件显示[9]，急性心梗并发心室功能衰竭V-A ECMO支持期间，动态评估左心后负荷是必要的，尤其是顽固性心源性休克时，LVU也被推荐使用。有研究表明，当前普遍认为满足MAP大于60 mmHg，无明显微循环灌注不足(乳酸正常)，初始V-A ECMO流量应为60 mL/kg·min，目标动脉血氧饱和度为92%～97%，使用目标导向支持的ECMO低限水平或可有效防止LVU发生[8-10]。

同样，V-A ECMO前负荷是否充足对其支持疗效也至关重要，严重心肺衰竭的潜在疾病过程可能需要在初始复苏期间进行大量静脉补液，同时维持足够血容量对于ECMO来说也是液体复苏的驱动力。POCUS可通过提供下腔静脉直径(inferior vena cava，IVC)简单协助临床判断前负荷，但在V-A ECMO支持期间由于置管策略，影响IVC具体测量。一般来说，POCUS观察到充盈固定的下腔静脉，IVC>2 cm提示容量超负荷，IVC<1 cm或IVC完全塌陷提示容量不足，容量反应性好。低血容量在V-A ECMO运行时出现的预示信号包括引血管负压过高、引血管路“抖管”现象、POCUS显示IVC显著塌陷，还有研究表明右心室显著塌陷也是V-A ECMO期间血早期提示容量相对不足的征象[11]。Thomas等[12]对于ECMO早期(48 h内)接受限制性容量管理后，较非限制组在ECMO拔管时间、住院时间、住院死亡率等方面结局均有显著改善，ECMO运行早期(3～5 d)的液体超负荷与较差的90 d预后相关[13]。在接受 ECMO 的患者达到一定程度的液体过负荷后，死亡风险才会增加，恰当的液体复苏对改善这些患者的预后至关重要。综上，液体容量满足V-A ECMO流量的前提下进行限制性补液，POCUS辅助评估容量状态，以期ECMO前负荷与机体容量相匹配并达到预防LVU的目的。

2.2药物辅助优化V-A ECMO血流动力学除ECMO流量合容量管理，通过药物干预血流动力学的管理也可达到左心室减负的目的。V-A ECMO支持下辅助调节血流动力学常用药物种类有血管活性药物、正性肌力药物、扩血管药物、利尿剂等。在V-A ECMO支持心源性休克计算机模型中[14]，正性肌力作用下可以观察到，ECMO 的流量根据目标MAP滴定到至最低水平，心脏后负荷减轻，血液从心脏更好地释出，从而减轻心室内压力，是有效的左室卸载的有效干预措施。适当的药物使用不仅可调节容量状态，维持心脏有效的左心室动脉收缩耦联，减轻LVD相关并发症，强心药物的使用还可以使主动脉瓣开放，预防血栓形成。

3 经皮机械循环辅助及手术治疗在V-A ECMO支持中LVU的应用

3.1 机械循环辅助V-A ECMO支持中LVU经皮穿刺手术植入机械循环辅助装置也可与V-A ECMO联合支持，主要的机械卸载装置(mechanical unloading device，MUD)代表有IABP、以Impella、TandemHeart为代表的经皮心室辅助装置(percutaneous ventricle assist device，pVAD)，理论上可为心源性休克患者提供不同程度额外的LVU血流动力学支持[15]。

近二十年来，IABP一直应用于V-A ECMO的左心室减负，尤其是ECMO支持时急性心功能障碍弥漫性室壁运动障碍、主动脉开放受限患者。有研究表明，在包括心脏移植在内的心脏外科术后、难治性呼吸心跳骤停的内科等相关V-A ECMO支持事件中，伴有IABP辅助是生存率改善的独立预测因子，并且有助于受支持者从V-A ECMO中脱机[16-17]。Aso等[18]回顾分析日本3年内IABP联合V-A ECMO对心源性患者预后的影响，结果发现IABP联合V-A ECMO组28d全因死亡率和住院死亡率明显低于单纯V-A ECMO组；Cox回归分析显示，前组在提升病患生存率、ECMO脱机比例较后者均有显著优势。从机理方面，IABP通过与心脏同步，在心脏舒张期球囊充盈、收缩期球囊减压，以达到心脏舒张期主动脉根部充足灌注、收缩期LVU、主动脉开放之目的，改善心肌氧供需的平衡同时可有效避免LVD相关并发症风险。研究表明，在V-A ECMO期间引入 IABP使平均系统阻抗、收缩压和峰值 LV 壁应力降低10%～15%，IABP 对左室充盈压的影响实验中可观察到肺毛细血管楔压(pulmonary capillary wedge pressure，PCWP)下降、左室体积减小和肺水肿减轻[19]。综上，IABP可在V-A ECMO期间保持心肌氧供、维持主动脉瓣开放及减轻左室后负荷，显著改善V-A ECMO近远期预后，以上证据支持其成为V-A ECMO期间LVU有效的辅助手段。

Impella(Abiomed，Danvers，MA)是基于导管设计的经皮装置的轴流泵，通过将血液从左心室抽吸到主动脉瓣根部，形成从左心室进入升主动脉的持续血流，从而降低左心室后负荷，减少左心室舒张末期容积和肺静脉压。目前，Impella可经由超声及放射引导下经外周动脉可视化放置，可提供2.5～5L/min流量的前向射血支持。急性心梗是也是Impella的强适应症，Impella可有效减轻左室做功及心肌氧耗，提升冠脉及心脏输出体循环灌注，间接降低肺动脉压力及右心室后负荷[20]。在V-A ECMO支持期间Impella可为左心室提供适当负压状态，有利于LVU及心肌功能恢复[21]。还有另外一种pVAD—TandemHeart，该装置通常经股静脉顺行经房间隔将引流管前端置于左心房，经动力泵转流血液至股动脉。该装置虽然可通过减少左心室前负荷，但同样增加了心脏后负荷、肢端缺血及抗凝需求增加等效应。仅在个案及数据观察中报道，与Impella相比，理论上TandemHeart的直接降压可提供更好心肌保护[22]。

体外生命支持机械装置的联合应用无疑会导致出血、溶血、肾损伤等并发症增多，甚至死亡风险升高，抗凝需求改变及脏器功能影响等会影响患者预后。Bochaton等[23]开展前瞻性随机对照研究对Impella在 IABP支持下急性心梗心源性休克(CS-AMI)患者中的应用转归进行报道，结果显示对于初始应用IABP的稳定CS-AMI患者辅以Impella支持在心功能指数、射血分数等方面未得到明显改善，甚至会加重不良结局。一项Meta分析纳入9项随机对照实验共计纳入1996例心源性休克患者[24]，对比未使用机械循环设备患者相比，pVAD较IABP显著增加大出血风险(OR:7.01 [1.11-44.4],P=0.038, I2=19.2%)。在前瞻性随机多中心IMPRESS研究中共纳入48例心源性休克合并急性心肌梗死患者[25]，患者平均地随机分配为接受IABP组和pVAD组，主要研究终点为30d全因死亡率，结果显示pVAD较IABP未能降低30d死亡率(46%vs50%，HR=0.96，95%CI=0.41-2.18)，在pVAD治疗组住院期间出血事件多于IABP组(8次vs2次)，主要的出血部位在穿刺点、隐匿出血灶如腹膜后及胃肠道等；同时，接受pVAD治疗较IABP肾损伤发生率相仿(33%vs29%)，但需要肾脏替代治疗时间显著延长(17d[5-29]vs7d[2-9])，血制品的输注需求高(46%vs33%)。随访IMPRESS研究中患者5年临床结局的长期预后的报道中，5年远期死亡率两组间无明显差异[26]。另一项纳入3369名心源性休克合并急性心肌梗死患者的回顾性研究中，接受pVAD治疗的院内死亡风险(45%vs34.1%)、院内出血发生率(31.3%vs16%)均显著高于IABP[27-28]。张威等[28]报道了二者在54名心源性休克重症患者的临床观察结果，其中30d全因死亡率相近(45.8%vs46.7%)，但Impella治疗期间大出血频次高于IABP。有研究对比了pVAD与IABP辅助 V-A ECMO支持LVU与患者预后的关系，首先，结果发现应用机械左室辅助装置联合ECMO较常规单用V-A ECMO支持与较低死亡率相关；其次，联合使用IABP较pVAD在死亡率方面无差异，单与较低的出血风险、肾损伤等并发症的发生率相关[29]。

综上所述，IABP和pVAD均可作为V-A ECMO期间LVU的有效辅助手段。其中IABP较pVAD未显著增加死亡风险，且出血风险及抗凝需求较低[30]，结合上述研究证据显示IABP在V-A ECMO的LVU表现可能仍优于pVAD。而抗凝及出血风险可能限制pVAD的支持效果，有待完善研究设计以评估其确切支持效果。

3.2经皮心内微创手术治疗在V-A ECMO支持中LVU的应用V-A ECMO支持时，超声心动图可检测到室间隔由左向右碰触，左心室压力高于右室，房间隔造口术(atrial septostomy，AS)通过建立“左向右”分流减轻左心室内充盈压。体外研究显示，AS在急性心梗模型中V-A ECMO支持的LVU中可观察到：左心做功下降、舒张末压可降至基线的80%；即使在ECMO支持流量提升时，AS可显著减少心脏做功，而左心室舒张末容积无明显增加[31]。Amancherla等[32]报道了AS在V-A ECMO支持心源性休克患者LVU的开展经验，不仅观察到左心内压力降低，并且肺部影响学也有所好转，无一例明显低氧血症病例出现。但AS技术无法精准控制造口开放大小，若造口开放过大，左心前负荷明显下降，相反使左心室无效做功增加、有效射血减少。有病例报道[33]，使用球囊导管在AS应用时为1名V-A ECMO支持下难治性肺水肿患者实施有效地LVU，疗效确切。在造口封堵时，可经导管处放置缺口封堵器，球囊导管的应用也优化了AS在V-A ECMO支持下LVU中的应用。

此外，还可通过经皮穿刺经房间隔左室内直接引流、经主动脉导管左室减压术(transaortic catheter venting，TACV)也被提出进行LVU，此种方法疗效类似AS，可观察到PCWP至多可观察到17 mmHg的下降，左心室内压力降低，肺水肿的快速消失等LVU现象[34]。两种手术引流管路均可与V-A ECMO的静脉端相链接形成闭环。AS及左心室直接引流术可能导致左心室无效射血的出现，故而应视患者心功能选取适当LVU微创术式。

3.3开放手术在V-A ECMO支持中LVU的应用尽管开放式手术LVU较微创手术方式在临床上应用较少，传统术式为胸骨正中切开或胸廓切开术式进行，引流管尖端常放置于左心室或左心房内，通过Y形连接器联结入V-A ECMO的静脉通路[35]，外科手术能提供大口径管道以确保足够的流速提供LVU。此外，开放手术中单侧肺静脉、甚至肺动脉分流，均可有效LVU，但主动负压吸引可能导致肺缺血，Swan-Ganz导管监测肺动脉压及呼末二氧化碳等指标可辅助评估肺功能。

4 结语与展望

综上，V-A ECMO支持期间可能发生的LVD不可忽视，POCUS可实现V-A ECMO动态、可视化管理。优化容量状态、药物干预促进主动脉瓣开放和心内血液流动、经皮循环辅助装置和手术置入左心减负装置都有助于LVU。V-A ECMO仍然是在危及生命的心脏低输出量状态下进行系统性抢救灌注快速可靠的方法，但V-A ECMO支持对心脏后负荷的不利影响及LVD的发生可能显著影响生存率，LVD的识别及诊断时机如何界定仍是研究重点。尽管从容量管理、药物干预、机械循环辅助及手术辅助等方面在V-A ECMO在一定程度上做到了LVU，改善心肌氧供需平衡，但具体机制阐述仍待完善。如何做好LVD监测、体外生命支持装置相关抗凝以及根据不同的患者病情如何选定合适LVU支持方式，比较各种辅助支持方案优劣等问题，需要展开更大样本量、高质量的研究进一步探索。