呼出气一氧化氮对慢性阻塞性肺疾病患者糖皮质激素治疗反应性的预测价值

郝琳，康娟

(南阳市第二人民医院 呼吸科，河南 南阳 473000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种常见的、可预防及治疗的慢性气道疾病，其已成为与高血压、糖尿病等量齐观的重大慢性疾病，具有发病率高、再住院率高等特点。药物治疗是改善COPD患者症状、减少急性加重的核心，其中糖皮质激素可加快病情缓解，缩短住院时间，但在临床治疗中，COPD患者因个体差异，治疗反应性存在异质性，易造成糖皮质激素用药过度或无效用药情况，增加血糖控制不佳、焦虑等并发症风险[1]。因此，为保障COPD治疗效果及安全性，探寻可预测其对糖皮质激素治疗反应性的辅助指标具有重要意义。呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)水平与炎症细胞数目具有高度相关性，且在《呼出气一氧化氮检测及其在气道疾病诊治中应用的中国专家共识》中指出FeNO检测在COPD的诊断及治疗中提供了重要参考[2]。且相关研究证实，FeNO可作为预测稳定期COPD患者糖皮质激素治疗效果的重要指标[3]。但目前临床研究多侧重于FeNO对支气管哮喘患者诊疗方面，对于FeNO预测COPD患者糖皮质激素治疗反应性的价值存在争议。鉴于此，本研究旨在分析FeNO对COPD患者糖皮质激素治疗反应性的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2019年1月至2021年5月于南阳市第二人民医院呼吸科应用糖皮质激素连续治疗14 d的82例COPD患者作为研究对象。82例COPD患者中男45例，女37例；年龄40～73岁，平均(56.96±5.28)岁；病程1～13 a，平均(7.01±1.96)a；基础疾病：高血压39例，糖尿病21例。患者及其家属已签署知情同意书。

1.2 入选标准(1)纳入标准：①按照《慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南(实践版·2018)》[4]中COPD相关诊断标准筛选出符合研究要求的对象，包括存在呼吸困难、慢性咳嗽、慢性咳痰或反复发作的下呼吸道感染等临床症状，且肺功能检查提示患者存在气流受限，呈持续性表现，吸入支气管舒张剂后第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second，FEV1)/用力肺活量(forced vital capacity，FVC)<70%，并排除其他疾病；②生命体征平稳，肝、肾功能正常；③精神正常，意识清晰，可保证研究开展顺利。(2)排除标准：①存在传染性疾病、恶性肿瘤、全身感染性疾病；②合并支气管哮喘、扩张、闭塞性细支气管炎等其他呼吸系统疾病；③参与本研究前28 d内有糖皮质激素应用史；④中途停药或治疗依从性低。

1.3 方法

1.3.1FeNO水平测定 所有患者均在治疗前，采用一氧化氮测定仪(北京佰嗯联合科技发展有限公司，国械注进20172210127)测定。

1.3.2治疗 所有患者均接受基础治疗，内容包括戒烟、饮食管理、抗感染、解痉平喘、氧疗、雾化吸入特布他林(石药银湖制药有限公司，国药准字H20050485)等。在基础治疗基础上，给予口服泼尼松(裕松源药业有限公司，国药准字H41024254)，每次10～20 mg，每日2～3次，连续治疗14 d。

1.3.3糖皮质激素治疗反应性判定 治疗14 d，采用肺功能检测仪(合肥健桥医疗电子有限责任公司，皖械注准20162070290)测定COPD患者肺功能，糖皮质激素治疗14 d，FEV1值绝对值增加≥200 mL为糖皮质激素治疗有反应性，反之为治疗无反应性。将糖皮质激素治疗有反应性的患者纳入反应组，无反应性的患者纳入无反应组。

2 结果

2.1 糖皮质激素治疗反应性情况82例COPD患者经糖皮质激素连续治疗14 d，共有56例患者存在治疗反应性，占比68.29%，26例患者无治疗反应性，占比31.71%。

2.2 一般资料比较两组性别、年龄、病程、疾病类型比较，差异无统计学意义(P>0.05)；反应组FeNO低于无反应组，FEV1水平高于无反应组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组一般资料及FeNO、FEV1指标比较

2.3 FeNO对COPD患者糖皮质激素治疗反应性的预测价值将COPD患者糖皮质激素治疗反应性情况作为状态变量(1=有反应性，2=无反应性)，将FeNO水平作为检验变量，绘制ROC曲线图(见图1)，结果显示，FeNO对COPD患者糖皮质激素治疗反应性的预测价值的AUC=0.820>0.7，预测价值较好，AUC的95% CI为0.720～0.921，标准误0.051，最佳阈值为30.975 μg·L-1，敏感度为0.808，特异度为0.625，约登指数0.433。

图1 FeNO对COPD患者糖皮质激素治疗反应性的预测的ROC曲线图

3 讨论

泼尼松是临床上应用较多的糖皮质激素之一，可抑制结缔组织的增生及炎症物质渗出，降低毛细血管、细胞膜通透性，对组胺等物质的形成及释放过程具有抑制效果，降低对气道上皮细胞的损伤程度，抑制炎症反应，增强气道顺应力，控制病情进展[5]。但并不是所有COPD患者都可通过糖皮质激素治疗获益，相关研究表明，糖皮质激素虽能促进病情缓解，缩短住院时间，但在治疗过程中会增加多种并发症发生风险[6]。本研究结果中，82例COPD患者经糖皮质激素连续治疗14 d，共有56例患者存在治疗反应性，26例患者无治疗反应性。因此，研究对COPD患者糖皮质激素治疗反应性的预测指标，对临床上避免糖皮质激素过度及无效应用、防控药物引发的不良反应更具意义。

本研究结果显示，反应组FeNO低于无反应组，FEV1水平高于无反应组，这与既往研究报道[7-8]较为一致。气道一氧化氮是由一氧化氮合成酶(nitric oxide synthetase，NOS)催化L-精氨酸氧化脱氨基产生，主要来自下呼吸道[9]。正常情况下，一氧化氮对气道起到保护作用，一氧化氮可催化环磷酸鸟苷生成，舒张血管平滑肌，FeNO可维持气道微环境稳定及肺血管管壁结构、张力维持，而当机体存在炎症反应时，一氧化氮可抑制黏附分子表达、中性粒细胞聚集，从而调节炎症因子水平，减轻机体炎症反应。研究表明，过量的一氧化氮具有细胞毒性，其可形成活性氮，促进气道炎症并对气道造成持续损伤[10-11]。且COPD患者机体中的炎症反应可增加诱导型NOS表达，促进气道上皮细胞、嗜酸性粒细胞等合成释放一氧化氮，进而导致FeNO水平升高[12]。因此，当COPD患者采取糖皮质激素进行规范治疗后，可引起气道收缩，减少气道扩散面积，气道壁增厚，降低一氧化氮弥散速率，进而降低FeNO水平。

FeNO在炎症因子及促炎细胞因子的凋亡及生成过程中具有促进意义，其通过该种机制来调节炎症反应。相关研究表明，高表达的一氧化氮可通过减少硫醇残基的亚硝基化、增加蛋白质酪氨酸残基硝基化，来减少S-亚硝基硫醇合成及释放，进而起到支气管扩张作用，以损伤肺泡上皮细胞表面磷脂及蛋白，促进炎症物质渗出，促进病情进展[13]。由此，推断COPD患者FeNO水平可反映病情控制情况。且在王述红等[14]的研究中提出，FeNO可反映频发急性加重COPD患者气道炎症水平并评估糖皮质激素治疗反应。这在一定程度上证实了上述推断。刘靖等[15]研究表示，FeNO可作为急性加重COPD临床辅助工具，且可预测患者对激素的反应性。而本研究结果显示，绘制ROC曲线图，结果显示，FeNO对COPD患者糖皮质激素治疗反应性的预测价值的AUC为0.827，预测价值较好。与上述二者研究结果较为吻合。未来临床上可通过检测FeNO水平以判断COPD患者气道炎症程度及炎症类型，并指导糖皮质激素治疗，为临床上改善COPD患者预后，降低糖皮质激素治疗相关并发症及药物过度治疗具有一定参考意义。

综上所述，FeNO对COPD患者糖皮质激素治疗反应性的预测价值较好，可为未来临床指导及调控糖皮质激素治疗方案提供参考。