妊娠期高血压疾病的降压启动时机——早期干预降低临床风险

黎娜，程文立

妊娠高血压疾病（妊高症）是危害妊娠期女性健康及胎儿成长发育的严重不良因素，对女性以及所娩婴儿在出生后的全生命周期也将产生不良影响，是需要关注的重要临床问题。妊高症应何时启动降压治疗？这需要进行大量的临床研究作为依据。由于涉及胎儿的生长发育等伦理问题，相关领域的研究开展较为困难，多年来临床可供参考的证据不足，致使临床对妊高症患者启动降压的时机存在争议，严重影响母婴健康的状况及下一代的人口质量，一直以来都是临床关注的难题。随着相关的临床研究相继发表，给妊高症患者的管理带来了新的希望，本文对这一领域的研究动态及妊高症患者的降压时机进行探讨与分析。

妊高症主要包括以下类型：妊娠期高血压、子痫前期、子痫、妊娠合并慢性高血压、慢性高血压并发子痫前期。妊娠合并慢性高血压是指妊娠20周前，收缩压≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒张压≥90 mm Hg，妊娠期无明显加重；或妊娠20周后首次诊断高血压幷持续到产后12周以后。妊娠期高血压是指妊娠20周以后出现的收缩压≥140 mm Hg和/或舒张压≥90 mm Hg。妊娠期高血压及妊娠合并慢性高血压均可导致先兆子痫、胎盘早剥、早产、小体质量儿、婴儿围生期死亡，也可导致产妇的死亡、心力衰竭、卒中、肺水肿或急性肾损伤的发生率明显升高，严重危害了母婴健康。

妊高症在我国妊娠期女性中的发病率为6%～8%，与欧美国家6%～10%的发病率相近，世界卫生组织数据显示高血压所致孕产妇死亡人数占妊娠总死亡人数的16%［1-2］。孕产妇年龄增加及合并肥胖、糖尿病等进一步增加了妊高症的发生风险，生育的增龄也是导致妊高症发生风险增高的重要原因，40岁以上女性先兆子痫发生风险将增加1倍［3］，双胎妊娠先兆子痫发生风险将升高2～3倍［4］。1990—2020年我国共发表了92项有关妊娠的临床研究，共纳入1 377 448例妊娠期女性，其中妊高症、先兆子痫及子痫的患病率明显升高［5］。近年来随着我国生育政策的放开，孕产妇平均年龄较前增大，超重、肥胖、糖尿病等风险因素普遍增加，妊高症的潜在风险较突出。此外，我国高血压发病率较高，血压控制不理想导致罹患妊高症的风险人群基数较大，危害孕产妇及婴儿安全的问题比较严重，但目前对妊高症应该何时启动降压，尚无统一认识，需要进一步提高临床关注，本文就妊高症的危害、何时启动降压以及妊高症的早期干预进行了探讨。

1 妊高症对女性的影响可延续终生并对子代健康产生影响

1.1 妊高症导致孕产妇心血管病风险增高 妊高症严重危害女性的生命健康，可使孕产妇的多重心血管病风险升高，尤其是长期心血管病风险升高［6-7］。妊高症可导致女性动脉僵硬度指数升高，冠心病、心力衰竭、主动脉瓣狭窄和左房室瓣关闭不全、心房颤动的风险升高，并且导致心血管死亡风险升高［8-10］。CALIBER队列研究直接建议将妊高症视为心血管事件的天然筛查指标［11］，该队列研究观察了妊高症和常见心血管疾病之间的关系，纳入了130万生育期女性，平均分娩年龄为28岁，在为期20年的研究期间，观察到18 624例女性发生了不良心血管事件，其中65%发生在40岁以下的女性。与妊娠期无高血压的女性相比，妊娠期高血压女性发生卒中的风险比（HR）为1.9〔95%CI（1.53，2.35）〕，发生冠状动脉粥样硬化事件的HR为1.67〔95%CI（1.54，1.81）〕，外周动脉粥样硬化事件HR为1.82〔95%CI（1.34，2.46）〕，心力衰竭HR为2.13〔95%CI（1.64，2.76）〕，心房颤动HR1.73〔95%CI（1.38，2.16）〕，心血管死亡HR为2.12〔95%CI（1.49，2.99）〕，慢性高血压HR为4.47〔95%CI（4.32，4.62）〕，该研究进一步明确了妊高症的心血管病风险，值得临床关注。

1.2 妊高症增加子代心血管病风险 妊高症不仅对围生期女性和胎儿/新生儿有直接影响，同时会使子代心血管病风险显著升高［12-18］。在胎儿期间暴露于妊高症的儿童出现早产、胎儿生长受限和心血管危险因素（例如高血压、肥胖、糖尿病）的风险增加，近期一项北欧队列研究观察到，母体妊高症与子代缺血性心脏病和卒卒中险增加相关［15］，该研究中218 322例（3.76%）子代是由患有妊高症的母亲所生，在长达41年的随访中，2 340（0.04%）例子代被诊断为缺血性心脏病，5 360例（0.09%）例子代被诊断为卒中。暴露于母体妊高症的后代发生缺血性心脏病〔调整后的风险比（aHR）=1.29，95%CI（1.01，1.63）〕和卒中〔aHR=1.33，95%CI（1.14，1.56）〕的风险增加。在暴露于妊娠前已有慢性高血压〔aHR=1.64，95%CI（1.03，2.60）〕、妊娠期高血压〔HR=1.38，95%CI（1.08，1.77）〕和先兆子痫〔HR=1.26，95%CI（1.02，1.55）〕3种不同类型母体妊高症的子代中，均观察到卒中率显著增加。在与同胞间比较分析中，母体妊高症仍与子代卒中相关〔aHR=1.94，95%CI（1.16，3.22）〕，但与缺血性心脏病无关〔aHR=0.89，95%CI（0.47，1.67）〕。虽然母体妊高症与子代缺血性心脏病之间的联系似乎归因于家族因素的混杂，但即使考虑到这种混杂因素，母体妊高症与卒中之间的关系仍然存在。

1.3 妊高症增加孕产妇的血栓栓塞风险 SCHERES等［13］报道的一项队列研究入选了至少有过1次妊娠且首次出现下肢深静脉血栓（VTE）的1 919 918例女性，进行了中位数为13.7（7.6，19.2）年的随访，共24 531 118人年，其中5 759例首次发生VTE，发病率为2.3/1 000人年〔95%CI（2.3/1 000人年，2.4/1 000人年）〕。该研究显示在第1次妊娠和产后3个月，与对照组相比，妊娠期高血压女性的VTE发生风险明显升高，在先兆子痫女性中VTE发生风险最高〔HR=7.8，95%CI（5.4，11.3）〕，并且妊娠期高血压和先兆子痫女性VTE的长期风险也明显升高，妊娠期高血压和先兆子痫与妊娠期和产后以及产后13年的VTE 风险的增加相关。

2 妊高症何时启动降压的标准存在争议

目前关于妊高症的诊断国际上保持较一致的标准：≥140/90 mm Hg。即使美国高血压指南降低了高血压的诊断标准［19］，但对于妊娠期女性而言，高血压的定义仍然为≥140/90 mm Hg。妊高症应该何时启动降压治疗，所需的可作为证据的高水平研究较少，目前有限的临床研究显示，妊娠期的降压治疗可以减少严重高血压（＞160/110 mm Hg）的发生概率，但无法改善产妇、胎儿、新生儿的预后，反而增加了低体质量儿出生的概率。目前不少学者认为妊娠合并高血压应早期启动降压治疗以减少母婴风险，但缺乏足够的证据。近年来各高血压学术组织对妊娠期女性合并慢性高血压的治疗控制目标值的建议也存在较大争议。各国各学会指南对于妊娠期高血压的治疗阈值和降压目标值分歧较大，原因在于有关妊高症的相关研究普遍存在样本量较小、降压的观察期较短（妊娠期4～9个月）等问题。与原发性高血压的研究相比，妊娠高血压领域缺乏高质量的随机对照研究，不能为临床提供可靠的研究依据。在确定妊娠期抗高血压治疗目标的最佳血压阈值时，需要在预防母体高血压并发症和避免胎儿风险之间取得平衡，降低母体血压可能会损害子宫胎盘循环并对胎儿的健康和生长产生负面影响，特别是因担心宫内暴露于抗高血压药物引起的胎儿畸形的发生，导致各临床指南出现较大分歧。美国妇产科学会主要从胎儿的健康考虑，推荐患有先兆子痫、收缩压持续≥160 mm Hg或舒张压持续≥110 mm Hg、收缩压≥160 mm Hg或舒张压≥110 mm Hg的妊娠合并慢性高血压女性进行降压治疗，治疗目标为120～160/80～110 mm Hg［20］。而国际上大多数的高血压学会支持更为积极的降压治疗，推荐≥ 140/90 mm Hg时启动降压治疗，与美国心脏协会（ACC）、美国心脏病学会（AHA）高血压指南相似，国际妊娠高血压研究协会、加拿大国家健康和护理卓越研究所和世界卫生组织的高血压指南均将妊娠期高血压的启动降压的标准定为140/90 mm Hg［21-24］。国际妊娠期高血压研究学会（ISSHP）的分类、诊断和管理建议提出，妊娠期血压控制目标为 110～140/80～85 mm Hg［19］。我国妊娠高血压疾病诊治指南（2020）［25］建议的降压启动时机：收缩压≥160 mm Hg和（或）舒张压≥110 mm Hg的妊娠期高血压女性应进行降压治疗，收缩压≥140 mm Hg和（或）舒张压≥90 mm Hg的妊娠期高血压女性建议行降压治疗。目标血压：当妊娠期女性未并发器官功能损伤，酌情将收缩压控制在130～155 mm Hg，舒张压控制在80～105 mm Hg；妊娠期女性并发器官功能损伤，则收缩压应控制在130～139 mm Hg，舒张压应控制在80～89 mm Hg，不可 ＜130/80 mm Hg。

3 妊高症早期干预研究为妊高症的早期治疗提供新的证据

2022-04-02在ACC会议公布，同期发表于新英格兰杂志的CHAP研究对于轻度高血压的妊娠期女性是否应进行降压治疗进行了研究，结果显示对于妊娠合并轻度慢性高血压（血压＜160/100 mm Hg）的血压控制目标为＜140/90 mm Hg，积极降压较仅治疗严重高血压（即血压≥160/100 mm Hg时启动降压治疗）有更好的临床结局，并且未增加婴儿出生低体质量的风险［26］。

该研究是一项开放标签、多中心、随机对照研究，2015—2021年共入选了61个地区的2 408例轻度慢性高血压且孕周＜23周的单胎妊娠期女性，约56%的妊娠期女性入组时已经服用降压药，随机纳入积极降压组（n=1 208）和保守降压组（n=1 200）。积极降压组行药物降压治疗，血压控制目标＜140/90 mm Hg，保守治疗组不接受药物降压，除非出现严重高血压（收缩压≥160 mm Hg或者舒张压≥105 mm Hg）才启动药物降压。研究用药为拉贝洛尔或硝苯地平，积极降压组中已经服用降压药的患者可继续服用原降压药。该研究的主要终点事件是先兆子痫合并严重症状、妊娠＜35周的早产、胎盘早剥、胎儿或新生儿死亡。结果显示，积极降压组主要终点事件的发生率明显低于保守降压组〔30.2%比37.0%，P＜0.001，校正RR=0.82，95%CI（0.74，0.92）〕。安全性终点事件是低体质量儿、出生体质量低于同胎龄体质量的第10百分位。积极降压组安全性终点事件发生率为11.2%，保守降压组安全性终点事件发生率为10.4%，两组安全性终点事件发生率间无明显差异〔校正RR=1.04，95%CI（0.82，1.31），P=0.76〕。次要终点事件包括严重的新生儿或母亲并发症、先兆子痫和早产。积极降压组和保守降压组的母亲并发症发生率分别为 2.1% 和 2.8%〔RR=0.75，95%CI（0.45，1.26）〕，严重新生儿并发症发生率分别是2.0%和2.6%〔RR=0.77，95%CI（0.45，1.30）〕，先兆子痫发生率分别是24.4%和31.1%〔RR=0.79，95%CI（0.69，0.89）〕，早产的发生率分别是27.5%和31.4%〔RR=0.87，95%CI（0.77，0.99）〕。该研究结果提示：妊娠合并轻度高血压的女性应启动降压治疗，血压控制目标值＜140/90 mm Hg，早期干预能带来临床获益，为妊娠期女性高血压的治疗提供了新的证据。

CHAP研究在妊娠早期启动降压治疗方面具有里程碑式的意义，依据该研究结果有望修改妊娠期轻度高血压的治疗策略。同时在研究层面对妊娠期女性早期积极降压的策略评价起到了推动作用，CHAP研究将为妊娠高血压的降压研究注入新的活力。

4 妊高症的早期干预

妊高症早期干预的理念逐渐成为临床趋势，妊高症管理前移的理念受到众多学者认可并开展了相关的研究工作，妊高症的防治研究延伸至妊娠前的管理。

4.1 降低妊娠高血压的诊断阈值有助于筛查不良预后的妊高症患者 有学者通过对2012—2016年在中国武汉市女性儿童医疗中心分娩的16 345例既往无慢性高血压的女性出生队列数据进行分析，发现妊娠前或妊娠早期的1期高血压（2017年ACC高血压指南定义），即1a期（收缩压130～134 mm Hg和/或舒张压80～84 mm Hg）或1b期高血压（收缩压135～139 mm Hg和/或舒张压85～90 mm Hg）相关的不良妊娠结局（妊娠高血压、妊娠糖尿病、早产和低体质量儿）的发生率明显增加，尤其是在妊娠前体质量正常的女性中关系密切［18］，提示在血压＜140/90 mm Hg的高血压病前期妊娠期女性中，不良妊娠结局的升高值得临床关注，提示妊高症的防治应延伸至高血压病前期的孕产妇干预中。

4.2 妊娠期间生活方式干预有望为妊高症的管理提供有益信息 控制妊娠期体质量有助于妊高症及其不良结局的预防。一项纳入了12项研究包含415 605例女性的妊娠期高血压发生风险与妊娠期体质量增加的相关性的荟萃分析发现，妊娠期体质量增加与妊娠期高血压疾病风险的增加相关，且妊娠期体质量增加与妊娠期高血压和先兆子痫的风险增加相关。妊娠期应关注体质量的管理预防妊高症及其不良结局的发生［27］。

4.3 加强家庭血压测量管理，尽早发现妊高症并尽早监控血压 家庭血压的监测有助于妊娠高血压的早期发现，高血压的临床表现类型复杂，包括了白大衣高血压和隐匿性高血压等亚临床类型，妊娠期女性的家庭血压监测不仅可以及时发现妊高症，还能发现不易被医生及患者察觉但危害较大的隐匿性高血压；同时通过家庭自测血压也能及时发现白大衣高血压患者，避免临床对隐匿性高血压的妊高症患者血压的管理不足，同时也可以防止对白大衣高血压的妊高症患者血压的管理过度，目前有关妊高症的研究中已有学者关注到了白大衣高血压，但有关隐匿性高血压的研究有限。

4.4 妊高症的管理应延伸至备妊娠期，有利于减少妊高症的发病风险 在备孕女性中筛查具有妊高症风险的高危患者，有助于预防妊高症的不良影响。一项纳入8 141 277例妊娠期女性的研究观察了224 295例（2.76%）患有妊娠前高血压患者，结果显示患有妊娠前高血压的患者临床并发不良因素情况更多，包括年龄偏大、妊娠期糖尿病、肥胖、吸烟、高脂血症、抑郁症以及妊娠前高血压女性剖宫产次数较多，而伴有妊娠前高血压的妊娠期女性的死亡率、急性心肌梗死发生率和卒中发生率明显升高，并与不良心血管事件的结局相关，提示在备妊娠期间应进一步努力识别高危女性，并有必要采取更好的包括高血压在内的多重危险因素综合管理的方法，以减少妊高症的发病风险［28］。

5 妊高症防治新方法的探索

在传统的妊高症防治模式渐趋完善与更新的同时，新型的防治方法也不断涌现，有待深入研究并应用于临床。

5.1 从遗传角度探索妊高症预测模型的研究 通过应用孟德尔随机化来探索传统心血管危险因素在预测母婴妊娠结局中作用的方法，研究遗传预测的收缩压、体质指数、糖化血红蛋白、低密度脂蛋白胆固醇 ，以及来自英国生物库的1 689例和52 576例芬兰血统对照组的研究，主要结局指标是先兆子痫或子痫，次要结局指标是第1个孩子的出生体质量；结果显示遗传预测的心血管危险因素（特别是高血压、肥胖和糖化血红蛋白）与母婴不良结局（先兆子痫和低胎儿出生体质量）之间存在因果关系，遗传预测模型可提供对先兆子痫的遗传和病理生理学基础的深入了解，有利于改善母婴结局［29］。

5.2 妊娠早期血压模式用于区分妊高症风险的探索有研究通过回顾性队列研究中的174 925 例既往无高血压或先兆子痫病史、产前护理进入≤14周、死产或活产女性的临床资料，通过潜在类别轨迹建模确定了6个血压组：超低下降（参考）、低下降、中速下降、低上升、中稳定和升高稳定。多变量逻辑回归评估了轨迹组与先兆子痫/子痫和妊娠期高血压的关联，以及种族和妊娠前体型的影响修正，结果显示种族/民族和妊娠前肥胖改变了与先兆子痫/子痫的轨迹组关联，在所有血压轨迹中非洲裔、西班牙裔和亚裔女性的风险最高，并且肥胖等级增加。研究提示早期妊娠血压模式揭示了在同等水平和模式内与先兆子痫/子痫风险相关的种族和民族差异［30］。进一步的深入研究有望提供妊高症早期精准预防的新方法。

5.3 新型生物标记助力妊高症早期管理

5.3.1 N末端前体脑利钠肽（NT-proBNP） NT-proBNP水平与妊高症和分娩后2～7年发生高血压的风险较低有关，研究显示妊娠早期的NT-proBNP水平的测定对妊高症的早期干预及风险预测评估具有一定意义，但仍待进一步临床验证［31］。

5.3.2 Corin蛋白 有研究显示Corin蛋白在正常血压和妊娠期高血压女性血压的调节中发挥一定作用，与妊娠前相比，Corin蛋白的表达在妊娠早期保持不变，在孕晚期明显增加，在产后恢复到妊娠前水平。在发生妊娠高血压的女性中，妊娠早期到晚期的Corin蛋白变化程度大于低危正常妊娠的女性，其有望用于对具有不良妊娠结局的高风险女性的评估［32］。

5.3.3 可溶性fms样酪氨酸激酶1（sFlt-1）与胎盘生长因子（PlGF）的比例 sFlt-1/PlGF比例与包括早产风险的不良母体和围生期结局相关，在疑似先兆子痫的女性中，sFlt-1/PlGF比例对1周内先兆子痫的发展具有很强的阴性预测价值（99.3%）［33］。英国一项随机对照试验表明，通过评估PlGF水平可以改善孕产妇的不良结局，包括缩短诊断时间，但围生期结局没有差异［18］。sFlt-1/PlGF比例在另一项随机试验中进行了测试，该试验将先兆子痫患者的入院率提高到100%，与仅依据临床实践相比有所改善［34］。目前胎盘血管生成因子在英国和欧洲大部分地区已经应用于临床实践［33-35］。

妊高症不仅对围生期女性和胎儿/新生儿有直接影响，对女性分娩后的长期心血管病风险及子代的心血管病风险均会产生不良影响。目前对妊娠期高血压的启动治疗存在分歧，CHAP研究显示在妊娠早、中期控制血压，目标值＜140/90 mm Hg，可以带来显著的临床获益，为妊娠期轻度高血压的早期干预提供了依据。近期有关妊高症患者体质量控制及备妊娠期女性高血压高危患者的识别与包括高血压在内的多重危险因素综合管理方法等早期干预模式的实施对减少妊娠期女性的风险具有一定意义。此外，近期有关与妊高症进展的新预测模式的探索以及生物标记物辅助妊高症管理的研究等，为妊高症的早期诊治及全程管理提供了新的方法，具有潜在的临床意义。

目前有关妊娠高血压治疗中仍然存在较多问题需要进一步进行明确， 例如：早期积极降压是否会带来妊高症患者的长期心血管病风险的降低？是否会带来子代心血管病风险的降低？妊娠期的早期积极降压是否会影响子代的发育等均是临床所关注并有待开展的研究内容，期待更多的临床研究能关注妊高症的问题，提供更多研究证据提高临床管理能力。

作者贡献：黎娜查阅文献，撰写文章；程文立提出研究选题，撰写文章，负责对文章的终审修订，对文章整体负责。

本文无利益冲突。