重症急性胰腺炎患者并发急性肾损伤危险因素的Meta分析

陈美颖，陈木欣，王明欣，郑婵美，蔡玩珠，梁爱新，周春姣*

重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是伴有全身及局部并发症的急性胰腺炎，是消化系统的常见危重症之一，具有病情险恶、并发症多、致死率高等特点［1］。急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）又称胰性肾病，是SAP常见并发症之一［2］。研究数据显示，AKI全球每年约有1 330万人发病，可造成每年约170万人死亡，死亡率达12.8%［3］，反映了AKI防治形势的严峻性。AKI是SAP患者预后不良的重要危险因素，可使患者住院时间延长甚至会增加死亡风险［4-5］。国际肾脏病协会（International Society of Nephrology，ISN）［6］发起了 AKI的“0 by 25”倡议，致力于在2025年之前消除可预防性的AKI。鉴于此，积极找出导致SAP患者并发AKI的原因，对改善SAP患者预后、降低死亡率具有重要意义。近年来国内外多位学者对SAP患者并发AKI的危险因素进行了探讨，但各研究之间存在样本量小、危险因素不全面、结果不一致的问题，且无全面总结SAP患者发生AKI危险因素的系统评价。因此，本研究拟通过Meta分析的方法明确SAP患者并发AKI的危险因素，识别高危患者并尽早进行干预，为预防SAP患者发生AKI提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准 纳入标准：（1）研究类型：病例对照研究、队列研究或横断面研究，语种限定为中文或英文；（2）研究内容：SAP患者并发AKI的危险因素或预测因素；（3）研究对象：SAP患者；（4）结局指标：SAP患者发生AKI。AKI诊断依据：风险-损伤-衰竭-丧失-终末期肾病（RIFLE）标准、AKI网络（AKIN）标准或改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）标准［6］。RIFLE标准将AKI分为风险、损伤、衰竭、丧失和终末期肾病（ESRD）5期；AKIN标准将AKI分为风险、损伤、衰竭3期；KDIGO标准根据肌酐和尿量将AKI分为1、2、3期［7］。排除标准：（1）SAP发病前已有肾脏基础疾病的患者；（2）既往有慢性胰腺炎病史的患者；（3）近1个月内服用具有肾毒性药物的患者；（4）重复发表、综述、动物实验、会议摘要等文献；（5）无法获取全文、数据不完整、数据错误或无法获取数据的文献；（6）连续性资料单位不统一的文献。

1.2 检索策略 计算机全面检索中英文数据库，英文数据库包括 PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science；中文数据库包括中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台（Wanfang Data）、维普网（CQVIP）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）。检索时间为各数据库从建库至2022年1月。检索词采用主题词与自由词相结合的方式，英文检索词包括acute necrotizing pancreatitis、acute kidney injury、acute renal injury、acute renal insufficiency、acute kidney insufficiency、acute kidney failure、factors、risk factors、influencing factors、related factors等；中文检索词包括重症急性胰腺炎、急性肾损伤、急性肾损害、急性肾脏损害、急性肾功能不全、急性肾功能损伤、因素、危险因素、影响因素、相关因素等。以PubMed为例，具体检索策略见表1。

表1 PubMed文献检索策略Table 1 Strategy for searching articles about risk factors of acute kidney injury in patients with severe acute pancreatitis in PubMed

1.3 文献筛选及资料提取 由两名研究者根据纳入和排除标准独立进行文献筛选，筛选时首先初步阅读文题和摘要，排除明显不相关的文献。然后进一步阅读全文，以确定是否符合纳入标准。资料提取内容主要包括：第一作者、发表年份、研究类型、AKI诊断标准、样本量、暴露因素等。各自提取完毕后进行交叉核对。文献筛选及资料提取过程中如遇分歧讨论解决或与第3方共同协商解决。

暴露因素：年龄、性别、饮酒史、吸烟史、体质指数（BMI）、急性生理与慢性健康（APACHEⅡ）评分、全身炎性反应综合征（SIRS）、Ranson评分、血淀粉酶、血钙、血糖、白蛋白、血红蛋白、尿素氮、总胆红素、白细胞计数、CT严重指数（CTSI）评分、白介素33（IL-33）、C反应蛋白（CRP）、血肌酐（Scr）、降钙素原（PCT）、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、乳酸、低氧血症、胆道疾病、肾病史、高血脂、高血压、糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、机械通气、休克、感染、多器官功能障碍综合征（MODS）、腹腔出血、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、腹腔间室综合征（ACS）、ICU入住时间。

1.4 文献质量评价 由两名研究者采用纽卡斯尔-渥太华量表（New castle-Ottawa Scale，NOS）［8］对纳入文献进行质量评价，从研究对象的选择、组间可比性、结果测量3个方面（8个条目）进行评价，总分为9分。得分≥7分为高质量文献，得分4～6分为中等质量文献，得分＜4分为低质量文献。评价过程中若出现分歧讨论解决或与第3方共同协商解决。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。将SAP患者并发AKI影响因素的二分类变量以比值比（OR）及其95%可信区间（CI）表示，连续性变量以均数差（MD）及其95%CI表示。采用χ2检验分析研究间的异质性（检验水准α=0.1），以P值和I2判断各研究间异质性：若P＞0.1且I2≤50%表示纳入研究间异质性较小或不存在异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；反之则表示纳入研究间存在异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。对于异质性较大的研究，使用敏感性分析探讨异质性来源，有针对性地进行亚组分析。本研究通过固定效应模型和随机效应模型转换进行敏感性分析，评估Meta分析结果的稳定性。采用Stata 15.1软件的Egger's检验对文献数量≥10篇的影响因素进行发表偏倚分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果 共检索到文献367篇，剔重后获得文献306篇。阅读文题与摘要后，获得文献51篇。根据纳入和排除标准进行全文阅读，最终纳入文献21篇［9-29］，包括中文16 篇［9-10，13，15-16，18-19，21-29］，英文 5 篇［11-12，14，17，20］。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果Figure 1 Flow chart of literature searching and screening

2.2 纳入文献基本特征及质量评价 共纳入21篇文献，共包括3 823例SAP患者，研究类型均为病例对照研究，AKI诊断标准均为KDIGO。根据NOS评分对纳入文献进行质量评价，所有文献均为高质量文献（≥7分）。纳入文献的基本特征及质量评价见表2。

表2 纳入文献的基本特征Table 2 Basic characteristics of included literature

2.3 Meta分析结果 Meta分析以性别为例，18篇文献［9，11-13，16-29］分析了性别对SAP患者并发AKI的影响，共纳入3 350例患者，行异质性检验，各文献间异质性较小（I2=16%，P=0.260），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，男性〔OR=1.42，95%CI（1.21，1.68），P＜0.001〕是 SAP患者并发AKI的危险因素，见图2。

图2 性别对SAP患者并发AKI影响的Meta分析Figure 2 Meta-analysis of the association of sex with acute kidney injury in patients with severe acute pancreatitis

暴露因素中性别、有饮酒史、白细胞计数、IL-33、NGAL、低氧血症、高血压、糖尿病、冠心病、感染、MODS和ACS 12项影响因素异质性较小，采用固定效应模型合并效应量；APACHEⅡ评分、Ranson评分、CTSI评分、CRP、Scr、PCT、乳酸、机械通气、休克、腹腔出血、ARDS和ICU入住时间 12项影响因素异质性较大，进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示，男性，有饮酒史，APACHEⅡ评分、Ranson评分、CTSI评分高，白细胞计数、IL-33、CRP、Scr、PCT、NGAL、乳酸水平升高，合并低氧血症、高血压、糖尿病、冠心病，采用机械通气，合并休克、感染、MODS、腹腔出血、ARDS、ACS，ICU入住时间长是SAP患者并发AKI的危险因素（P＜0.05），见表3。

表3 SAP患者并发AKI危险因素的Meta分析Table 3 Meta-analysis of risk factors for acute kidney injury in patients with severe acute pancreatitis

2.4 敏感性分析 通过固定效应模型和随机效应模型转换对异质性较大的影响因素进行敏感性分析，分别在固定效应模型和随机效应模型下计算APACHE Ⅱ评分、Ranson评分、CTSI评分、CRP、Scr、PCT、乳酸、机械通气、休克、腹腔出血、ARDS和ICU入住时间 12项影响因素的合并MD/OR值及其95%CI，结果未见明显改变，表明合并结果稳定性较好且可信度高，见表4。

表4 SAP患者并发AKI危险因素的敏感性分析Table 4 Sensitivity analysis results of risk factors of acute kidney injury in severe acute pancreatitis

2.5 发表偏倚 采用Stata 15.1软件的Egger's检验进行发表偏倚分析，结果显示，性别（P=0.694）、高血压（P=0.277）、糖尿病（P=0.159）均无明显发表偏倚。以高血压为例绘制Egger图和漏斗图，见图3～4。

图3 高血压作为SAP患者并发AKI危险因素的Egger图Figure 3 Egger's test assessing the publication bias of hypertension as a risk factor of acute kidney injury in severe acute pancreatitis

3 讨论

AKI是SAP患者常见并发症之一，其预后不良，且病死率高［19］。早期识别SAP患者发生AKI的危险因素，对于降低AKI的发生率与死亡率、改善预后具有重要意义。本研究纳入文献AKI的发生率为12.6%～50.0%。既往研究显示并发AKI的SAP患者病死率可高达71%～84%，且并发AKI的SAP患者较未并发AKI的SAP患者病死率更高［18，30-31］。可见，早期识别SAP患者发生AKI的危险因素对于降低AKI的发生率与死亡率、改善预后非常必要。因此，本研究通过Meta分析的方法明确SAP患者并发AKI的危险因素，有利于识别高危患者并尽早进行干预。

图4 高血压作为SAP患者并发AKI危险因素的漏斗图Figure 4 Funnel plot assessing the publication bias of hypertension as a risk factor of acute kidney injury in severe acute pancreatitis

3.1 一般因素 本研究结果显示，男性和有饮酒史是SAP患者并发AKI的危险因素。男性发生AKI的风险较女性高，可能是男性肾单位对肾脏缺血损害更为敏感，与陆任华等［32］研究结果一致。饮酒史是SAP患者并发AKI的一个重要危险因素，与张历涵等［33］研究结果一致。酒精能引起肾脏充血和水肿，增加蛋白分解，使得机体尿素氮增高，从而增加肾脏负担。在临床工作中，医护人员应关注SAP并发AKI的重点人群，劝导SAP患者戒酒，减少酒精的摄入，以预防AKI的发生。

3.2 客观指标因素 本研究结果显示，APACHEⅡ评分、Ranson评分、CTSI评 分高， 白 细 胞计数、CRP、PCT、NGAL、IL-33、Scr等炎性指标增高及乳酸水平升高是SAP患者并发AKI的危险因素。APACHEⅡ评分是评价急性胰腺炎严重度的最常用方法，与SAP患者AKI发生率呈正相关，评分增高预示着AKI发生的风险越大［9］，与李强等［34］研究结果一致。Ranson评分用于预测急性胰腺炎严重程度，分值越高，提示病情越严重，与范小芳等［35］研究结果一致。CTSI评分是根据急性胰腺炎的CT平扫及增强扫描提出的一个影像学评分标准，评分越高，胰腺坏死程度越严重，AKI的发生率就越高，肾脏损害程度越重，与李峥艳等［36］研究结果一致。ORTEGA-HERNÁNDEZ等［37］研究发现，几种常见的炎性指标如白细胞计数、CRP、PCT和NGAL均是SAP患者发生AKI的危险因素，本研究结果与之相似。于晓燕等［24］指出IL-33能维持并放大机体炎性反应，本研究结果与之一致。Scr是肾脏功能的主要指标，Scr水平增加，反映了肾小球滤过功能受损，造成机体肾损害的可能性升高［38-39］，与史武奇等［40］研究结果一致。炎性指标增高作为SAP患者发生AKI危险因素的原因可能是SAP患者免疫功能受损，肠黏膜损伤、通透性增加，从而导致肠道内细菌易位进入血循环，加重全身炎性反应，进一步诱发AKI［15］。SAP并发AKI组的乳酸水平较未发生AKI组高，与吴灵萍等［41］、侯克龙等［42］研究结果一致。乳酸水平升高是反映外周组织缺氧情况及其病情严重程度的敏感指标。重症感染发生后会出现外周组织有效灌注不足，进而导致肾脏灌注不足，引起肾脏缺血、缺氧、损伤，同时乳酸水平也随之升高。因此，医护人员应积极监测患者的生命体征及各项实验室指标，采取及时有效的治疗方法，控制患者病情发展，以减轻机体炎性反应，避免其他器官受累。

3.3 疾病因素 本研究结果显示，合并低氧血症、高血压、糖尿病和冠心病是SAP患者并发AKI的危险因素。低氧血症在SAP患者并发AKI的发病机制中起重要作用，随着低氧血症的发生，AKI的发生率显著增高，与乔世峰等［9］研究结果一致。肾小管上皮细胞对缺氧敏感，缺氧时肾小管上皮细胞受损，是造成AKI的原因。另外，有心、肝等重要脏器基础疾病者更容易发生急性肾损伤。沈云竹等［43］指出肾脏是高血压损害的重要靶器官，本研究结果与之相似。长期血压增高引起肾内微小动脉病变，造成管腔狭窄，继发缺血性肾实质损害，并可能导致肾小球硬化、肾小管萎缩和肾间质纤维化［44］。糖尿病患者多伴随高血压和冠状动脉粥样硬化，容易引发肾小球硬化，造成肾单位缺血、缺氧及功能下降，从而导致AKI［45-46］。由于糖代谢紊乱、血流动力学改变，致使肾脏血管压力异常增高，形态和结构发生改变。因此，治疗SAP患者时，不仅需要针对胰腺本身病变，也应注意治疗患者的基础疾病和改善全身状态。

3.4 治疗因素 本研究结果显示，采用机械通气是SAP患者并发AKI的危险因素，与王逸平等［16］研究结果一致。机械通气通过调节神经体液、改变肾脏血流动力学等机制影响肾脏灌注和滤过功能，从而导致AKI的发生［45］。

3.5 合并症 本研究结果显示，合并休克、感染、MODS、腹腔出血、ARDS和ACS是SAP患者并发AKI的危险因素。休克时肾脏供血不足、肾血管收缩，AKI风险增大，与张长春等［47］研究结果一致。SAP患者伴休克、感染、MODS、腹腔出血、ARDS等并发症时，易导致血流动力学不稳定、酸碱失衡、电解质紊乱等应激性反应，增加机体肾脏负担，加重病情，造成AKI发生的概率升高［18］。ACS是SAP患者并发AKI的危险因素之一［48］。增大的腹压影响了肾脏的血供和静脉回流，减少肾脏灌注，加重肾功能损伤。因此，SAP患者合并休克、感染、MODS、腹腔出血、ARDS和ACS时，保护重要器官功能、减轻腹腔压力，是降低SAP患者并发AKI发生率和病死率的重要措施。

3.6 其他因素 本研究结果显示，ICU入住时间长是SAP患者并发AKI的危险因素，与LI等［11］研究结果一致。SAP患者发生AKI时，胰腺感染率增加，死亡率也升高，ICU住院时间延长，并发AKI的风险可能增大。

综上所述，SAP并发AKI病死率高，危险因素多，临床医生应对男性、有饮酒史，APACHEⅡ评分、Ranson评分、CTSI评分高，白细胞计数、IL-33、CRP、Scr、PCT、NGAL等炎性指标及乳酸水平升高，合并低氧血症、高血压、糖尿病、冠心病等基础疾病，采用机械通气，合并休克、感染、MODS、腹腔出血、ARDS和ACS，ICU入住时间长的SAP患者应警惕AKI发生。住院期间应密切监测患者肾功能变化，及时采取预防性措施，并注意观察患者各器官功能指标。及早发现、早期控制疾病、保护脏器功能，以预防SAP并发AKI并降低死亡率。

本研究通过Meta分析的方法，明确了SAP并发AKI的危险因素，为SAP患者发生AKI的预防和干预提供了循证医学依据，医护人员可根据这些影响因素，结合患者的具体情况，制订个性化的治疗和护理方案。本研究纳入的文献为病例对照研究，存在一定局限性，比如数据存在一定的偏差、研究结果可能存在一定偏倚。希望未来能够针对SAP患者发生AKI的危险因素展开大样本、多中心的研究，对本次研究结论加以验证。

作者贡献：陈美颖进行文章的构思与研究的设计、数据整理、撰写论文；陈木欣进行数据收集；王明欣进行研究的实施与可行性分析、论文的修订；郑婵美负责文章的质量控制及审校；蔡玩珠负责结果的分析与解释；梁爱新进行统计学处理；周春姣负责论文审阅与修改，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。