阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与骨代谢关系的系统综述和Meta分析

牟云平，魏晓雪，萨吉旦木·卡地尔，朱大乔，石长贵，朱冰倩*

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是一种以慢性、间歇性缺氧为主要特征的睡眠呼吸疾病，临床表现为打鼾且鼾声不规律、反复憋醒、日间嗜睡、全身疲劳等［1］，临床上多以睡眠呼吸暂停低通气指数（apnea hypopnea index，AHI）作为OSAHS严重程度的判定标准。国外报道的OSAHS患病率为9%～38%［2］，我国成人OSAHS患病率约为3.9%，男性患病率明显高于女性（5.7% 比2.2%），中老年人和肥胖者患病率更高［3-4］。既往研究显示，OSAHS是多种心血管疾病（如高血压、卒中）和代谢性疾病（如肥胖、糖尿病）的危险因素［5-6］。

骨代谢紊乱作为公认的健康问题，其原因和发病机制是近年来的研究热点［7］。正常骨代谢表现为成骨细胞和破骨细胞之间的动态平衡，任何破坏这一平衡状态的因素均可造成骨代谢紊乱［8-10］。既往研究提示，OSAHS可通过间歇性缺氧、氧化应激、维生素D水平改变等参与骨代谢［11］，西方学者也发现OSAHS与骨代谢紊乱相关［8，12］。近期一篇综述对OSAHS与骨密度（bone mineral density，BMD）的关系进行了回顾，但其纳入了伴有基础疾病的人群（如糖尿病）或绝经后女性，以上人群因为疾病或体内激素改变本身就存在骨代谢紊乱，可能是影响OSAHS与骨代谢关系的混杂因素［13］。此外，亚洲人群（包括中国人群）在OSAHS的发生、发展及骨代谢方面具有自身的生理特点，例如亚洲人群颌面部解剖与欧、美洲人群不同，OSAHS患病率亦不同［14-15］；亚洲人群BMD与西方人群BMD也有显著差异［16-18］。因此，有必要聚焦于未合并其他疾病的中国人群，对相关文献证据进行系统回顾，为预防骨代谢疾病提供新思路。与既往综述类似［13］，本综述采用了Meta分析量化OSAHS与骨代谢的关系强度，进而为今后的干预性研究提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 检索策略 本研究按照PRISMA指南进行［19］。检索PubMed、Embase、CINAHL、Web of Science、Google Scholar、中国知网、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）、维普网、万方数据知识服务平台，检索时限为建库至2020年12月。

中文检索词：阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征及其近义词或同义词，如阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、睡眠呼吸暂停综合征或呼吸暂停综合征；骨代谢有关的术语，如骨密度、骨质疏松、骨量、骨健康、骨折或骨流失。

英文检索词：（1）sleep apnea，sleep apnea syndrome，sleep hypopnea，mixed central and obstructive sleep apnea，mixed sleep apnea，hypersomnia with periodic respiration，obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS，OSA，or OSAS；（2）bone density，bone mineral density，bone mineral content，BMD，osteoporosis，fracture，bone fracture，broken bone，bone mass，bone loss，or bone health。

采用主题词和自由词相结合、匹配截词符的方式进行检索，以PubMed为例，检索式为：（（"Sleep Apnea Syndromes"［Mesh］） OR （"Sleep Apnea Syndrome*"［Title/Abstract］ OR "Sleep Hypopnea*"［Title/Abstract］ OR "Sleep Apnea*"［Title/Abstract］ OR "Mixed Central and Obstructive Sleep Apnea"［Title/Abstract］ OR "Mixed Sleep Apnea*"［Title/Abstract］ OR "Hypersomnia with Periodic Respiration"［Title/Abstract］ OR "Sleep Disordered Breathing"［Title/Abstract］ OR OSAHS［Title/Abstract］ OR OSA［Title/Abstract］））AND（（"Bone Density"［Mesh］） OR （"Bone Densit*"［Title/Abstract］OR "Bone Mineral Densit*"［Title/Abstract］ OR "Bone Mineral Content*"［Title/Abstract］ OR osteoporosis*［Title/Abstract］OR "bone loss"［Title/Abstract］ OR "bone health"［Title/Abstract］ OR fracture*［Title/Abstract］ OR "bone fracture*"［Title/Abstract］ OR "broken bone*"［Title/Abstract］OR "bone mass"［Title/Abstract］））。

1.2 文献纳入和排除标准 纳入标准：（1）研究对象：根据《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南（基层版）》［1］诊断为OSAHS的成人（年龄≥18岁）（OSAHS组），未诊断为OSAHS的成人（对照组）；（2）结局指标为骨代谢指标中的1项或多项。

排除标准：（1）动物实验；（2）研究对象为围绝经期女性或合并基础疾病者（包括恶性肿瘤、糖尿病、高血压、心血管疾病、慢性肝病或肾病）；（3）研究对象有病理性骨折史、正在接受骨质疏松治疗或服用可能影响骨代谢的药物；（4）研究对象患有中枢性睡眠呼吸暂停低通气综合征、发作性睡病等其他睡眠疾病；（5）重复文献；（6）无法提供或获得完整数据的文献。

1.3 文献筛选 由3位研究者独立筛选文献并交叉核对。首先根据检索策略，在选定的数据库筛出文献并去重，然后根据纳入和排除标准分两轮完成筛选：第1轮通过阅读标题与摘要进行筛选，第2轮通过阅读全文进行筛选。在筛选过程中，如存在意见不一致，则咨询第4位研究者，直至达成一致意见。

1.4 文献质量评价 采用澳大利亚Joanna Briggs Institute（JBI）循证卫生保健中心的工具对横断面研究进行质量评价［20］，该工具包含8个条目：（1）是否清晰界定了研究对象的纳入标准？（2）是否详细描述了研究对象及研究场所？（3）是否采用有效、可信的方法测评暴露因素？（4）是否采用客观、标准的方法测评健康问题？（5）是否明确了混杂因素？（6）是否采取措施控制了混杂因素？（7）是否采用有效、可信的方法测评结局指标？（8）资料分析是否恰当？采用JBI循证卫生保健中心的工具对类试验性研究进行质量评价［21］，该工具包含9个条目：（1）是否清晰阐述了研究中的因果关系？（2）各组之间的基线是否具有可比性？（3）除了要验证的干预措施，各组接受的其他措施是否相同？（4）是否设立了对照组？（5）是否在干预前后对结局指标进行了多维度测量？（6）随访是否完整，如不完整，是否报告失访并采取措施处理？（7）是否采取相同的方式对各组研究对象的结局指标进行测量？（8）结局指标的测量方法是否可信？（9）资料分析方法是否恰当？

评价者对每个评价项目做出“是”“否”“不清楚”及“不适用”的判断。由2位研究者独自对所纳入文献进行评价，若评价意见不一致，则咨询第3位研究者，最终达成一致意见。

1.5 数据提取 由3位研究者独立开展数据提取工作。提取内容包括：作者、发表年份、研究人群特征（包括年龄、样本量、OSAHS患病率、OSAHS诊断方法及标准）、骨代谢相关结局指标。对结果进行交叉核对，如有分歧，通过讨论或咨询第4位研究者解决。AHI是评价OSAHS严重程度的客观指标，根据AHI可将OSAHS分为轻度（5次/h＜AHI≤15次/h）、中度（15次/h＜AHI≤30次/h）和重度（AHI＞30次/h）。

1.6 统计学方法 采用Stata 15.1软件进行数据分析。计量资料采用标准化均数差值（standardized mean difference，SMD）做合并效应量。对于相关系数（r值）进行Meta分析时，不能直接使用原r值，需先进行Fisher's Z转换［22］。采用下述公式（1～3）计算 Fisher's Z值和SE，进行Meta分析。再将Fisher's Z值转化为r值（公式4）以综合评价AHI与BMD、Ⅰ型胶原羟基端肽β降解产物（β-CTX）及Ⅰ型胶原N端前肽（P1NP）的相关性。以|r|判断两变量间的相关强度：|r|≥0.8提示极强相关，0.6≤|r|＜0.8提示强相关，0.4≤|r|＜0.6提示中度相关，0.2≤|r|＜0.4提示弱相关，0≤|r|＜0.2提示极弱相关或不相关。采用Q检验结合I2值判断各研究间的异质性：若存在显著异质性（I2≥50%或P＜0.05），则采用随机效用模型；若无显著异质性（I2＜50%且P＞0.05），则采用固定效应模型。采用敏感性分析检验结果的稳定性；采用Egger's 检验检测发表偏倚。检验水准α=0.05。对于无法进行Meta的文献，采用文字汇总。

2 结果

2.1 文献筛选结果 共检索到3 784篇文献，将其导入EndNote X9去重后得到2 702篇；阅读标题和摘要后，将23篇文献纳入初筛；根据既定的纳入和排除标准，对其进行进一步筛查，最终纳入10篇［23-32］文献。文献筛选具体流程见图1。

图1 文献检索和筛选流程图Figure 1 PRISMA flowchart for study selection

2.2 质量评价结果 根据JBI质量评价工具，9项横断面研究［23-31］在条目1～5上质量均较高，有4项未控制混杂因素，见表1。 1项类试验性研究在条目1～9上质量均较高［32］。

表1 各研究质量评价结果Table 1 Quality appraisal of included studies

2.3 文献基本特征 纳入本研究的文献发表于2015—2019年；样本量60～126例，总样本量为898例；研究对象均为男性，年龄29～73岁；OSAHS组653例，对照组245例；纳入的10项研究中，9项为横断面研究［23-31］，1项为类试验性研究［32］。除1项研究［31］对照组患有鼾症，其余均未合并其他疾病，文献基本特征见表2。

表2 文献基本特征Table 2 Characteristics of included studies

2.4 BMD的组间差异及AHI与BMD的相关性

2.4.1 OSAHS组与对照组BMD的差异 纳入的10项研究［23-32］均报告了OSAHS与BMD的组间差异。其中，1项研究［26］仅聚焦于股骨颈BMD；1项研究［28］仅聚焦于腰椎BMD；1项研究［31］报告了OSAHS组与对照组腰椎BMD的差值，发现OSAHS组BMD低于对照组。

2.4.1.1 腰椎 BMD 组间差异 共 8项研究［23-25，27-30，32］报告了OSAHS组和对照组腰椎BMD的组间差异，异质性检验提示，I2=87.2%，P＜0.001，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，OSAHS组腰椎BMD低于对照组，差异有统计学意义〔SMD（95%CI）=-1.758（-2.300，-1.217），P＜0.001〕，见图2。敏感性分析提示结果较稳健：图中竖线（z=-1.76）代表初始总效应量，每项研究对应的点代表删除该研究后剩余研究的合并效应量，Egger's检验提示可能存在发表偏倚（P=0.027），见图3。

图2 腰椎BMD组间差异的Meta分析Figure 2 Meta-analysis of lumbar BMD difference between OSAHS and control groups

图3 腰椎BMD组间差异的敏感性分析Figure 3 Sensitivity analysis for lumbar BMD difference between OSAHS and control groups

2.4.1.2 股骨颈 BMD 组间差异 共 8项研究［23-27，29-30，32］报告了OSAHS组和对照组股骨颈BMD的组间差异，异质性检验提示，I2=92.5%，P＜0.001，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，OSAHS组股骨颈BMD低于对照组，差异有统计学意义〔SMD（95%CI）=-1.260 （-1.949，-0.571），P＜0.001〕，见图4。敏感性分析提示结果较稳健，Egger's检验未发现发表偏倚（P=0.460），见图5。

图4 股骨颈BMD组间差异的Meta分析Figure 4 Meta-analysis of femoral neck BMD difference between OSAHS and control groups

图5 股骨颈BMD组间差异的敏感性分析Figure 5 Sensitivity analysis for femoral neck BMD difference between OSAHS and control groups

2.4.2 AHI与BMD的相关性 共8项研究［24-27，29-32］报告了AHI与BMD的相关性，其中3项研究［25，29-30］发现AHI与BMD无相关性，1项研究［30］未报告相关系数，4项研究［24，27，31-32］发现 AHI与BMD呈负相关，1项研究［26］发现AHI与BMD呈正相关。

2.4.2.1 AHI与腰椎BMD相关性分析 共6项研究［24-25，27，29，31-32］报告了AHI与腰椎BMD的r值，异质性检验提示，I2=89.5%，P＜0.001，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，Summary Fisher's Z（95%CI）=-0.38（-0.64，-0.12），见图6，将其换算为r值后的结果为〔r（95%CI）=-0.36（-0.57，-0.12），P=0.004〕，表明AHI与腰椎BMD呈负相关。敏感性分析提示结果较稳健，Egger's检验未发现发表偏倚（P=0.394），见图7。

图6 AHI与腰椎BMD相关性的Meta分析Figure 6 Meta-analysis of correlation between AHI and lumbar BMD

图7 AHI与腰椎BMD相关性的敏感性分析Figure 7 Sensitivity analysis for correlation between AHI and lumbar BMD

2.4.2.2 AHI与股骨颈BMD相关性分析 共6项研究［24-27，29，32］报告了AHI与股骨颈BMD之间的相关性，异质性检验提示，I2=96.1%，P＜0.001，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，Summary Fisher's Z（95%CI）=-0.30（-0.75，0.14），见图8，将其换算为r值后的结果为〔r（95%CI）=-0.29（-0.63，0.14），P=0.180〕，表明AHI与股骨颈BMD无相关关系。敏感性分析提示结果较稳健，Egger's检验未发现发表偏倚（P=0.316），见图9。

图8 AHI与股骨颈BMD相关性的Meta分析Figure 8 Meta-analysis of correlation between AHI and femoral neck BMD

图9 AHI与股骨颈BMD相关性的敏感性分析Figure 9 Sensitivity analysis for correlation between AHI and femoral neck BMD

2.5 β-CTX、P1NP的组间差异及与AHI的相关性

2.5.1 β-CTX组间差异 共7项研究［24-30］对β-CTX进行了组间比较，异质性检验提示，I2=92.3%，P＜0.001，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，OSAHS组β-CTX高于对照组，差异有统计学意义〔SMD（95%CI）=0.803 （0.122，1.484），P=0.021〕，见图10。敏感性分析提示结果较稳健，Egger's检验未发现发表偏倚（P=0.282），见图11。

图10 β-CTX组间差异的Meta分析Figure 10 Meta-analysis of β-CTX difference between OSAHS and control groups

图11 β-CTX组间差异的敏感性分析Figure 11 Sensitivity analysis for β-CTX difference between OSAHS and control groups

2.5.2 AHI与骨吸收标志物β-CTX相关性分析 共4项研究［25，27，29-30］报告了AHI与β-CTX的相关性，异质性检验提示，I2=0，P=0.529，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，Summary Fisher's Z（95%CI）=0.41（0.30，0.52），见图12，将其换算为r值后的结果为〔r（95%CI）= 0.39（0.29，0.47），P＜0.001〕，表明AHI与β-CTX呈正相关。敏感性分析提示结果较稳健。Egger's检验未发现发表偏倚（P=0.666），见图13。

图12 AHI与β-CTX相关性的Meta分析Figure 12 Meta-analysis of correlation between AHI and β-CTX

图13 AHI与β-CTX相关性的敏感性分析Figure 13 Sensitivity analysis for correlation between AHI and β-CTX

2.5.3 P1NP组间差异 共6项研究［24-28，30］报道 OSAHS与P1NP的关系，异质性检验提示，I2=84.7%，P＜0.001，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，OSAHS组P1NP高于对照组，差异有统计学意义〔SMD（95%CI）=0.820（0.318，1.321），P=0.001〕，见图14。敏感性分析提示结果较稳健，见图15。Egger's检验未发现发表偏倚（P=0.296）。

图14 P1NP组间差异的Meta分析Figure 14 Meta-analysis of P1NP difference between OSAHS and control groups

图15 P1NP组间差异的敏感性分析Figure 15 Sensitivity analysis for P1NP difference between OSAHS and control groups

2.5.4 AHI与 P1NP 的相关性分析 共 3项研究［25，27，30］报告了AHI与P1NP的相关性，异质性检验提示，I2=68.8%，P=0.041，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，Summary Fisher's Z（95%CI）=0.38（0.17，0.59），见图 16，将其换算为r值后的结果为〔r（95%CI）=0.36（0.16，0.53），P＜0.001〕，表明AHI与P1NP呈正相关。敏感性分析提示结果较稳健，见图17。Egger's检验未发现发表偏倚（P=0.083）。

图16 AHI与P1NP相关性的Meta分析Figure 16 Meta-analysis of correlations between AHI and P1NP

图17 AHI与P1NP相关性的敏感性分析Figure 17 Sensitivity analysis for correlation between AHI and P1NP

2.6 OSAHS（或AHI）与成骨细胞分泌物及其他标志物的关系 共2项研究［27，32］发现AHI与核因子κB受体活化因子配体（RANKL）呈正相关（r=0.305，P＜0.05；r=0.327，P=0.012）、与骨保护素（OPG）呈负相关（r=-0.253，P＜0.05；r=-0.296，P=0.048）、与 OPG/RANKL比值呈负相关（r=-0.505，P＜0.05；r=-0.531，P＜0.01）。 由 于 可 纳 入Meta分析的研究数量有限，故仅进行文字总结。另有2项研究［26，28］报道了AHI与25-羟维生素D的关系，均未发现相关性。

3 讨论

本研究聚焦于未合并慢性疾病的中国人群，对OSAHS与骨代谢相关指标进行系统综述发现：与对照组相比，OSAHS组的BMD显著较低（包括腰椎和股骨颈BMD）、β-CTX和P1NP较高。此外，AHI与腰椎BMD呈负相关、与股骨颈BMD无相关性、与β-CTX和P1NP呈正相关。

3.1 OSAHS与BMD的关系 本研究发现，与对照组相比OSAHS组腰椎和股骨颈BMD均较低，这一结果与国内、外学者所开展的系统文献综述结果基本一致［13，33］。然而，AHI与BMD的相关性结果尚有争议，本研究发现腰椎BMD与AHI相关，未发现股骨颈BMD与AHI的相关性，与国外一项系统综述结果［33］一致。分析原因可能为：作为一个连续性指标，AHI可存在于正常人和OSAHS患者中，本研究中健康人群较低的AHI对BMD的影响可能更大，对阴性结果的产生有一定的影响。本综述中，有一项研究发现AHI与股骨颈BMD呈正相关［26］，这与其他聚焦于AHI与股骨颈BMD相关性的研究结果相反［24-25，27，32］，将此研究结果纳入汇总分析可能抵消了剩余研究所发现的负相关关系，进而造成AHI与股骨颈BMD无相关性。此外，AHI与BMD的关系强度可能与所测部位（股骨颈比腰椎）不同有关，有待开展更多研究进行验证。以上结果提示，患有OSAHS可能会影响患者的BMD。

3.2 OSAHS与β-CTX和P1NP的关系 本研究发现，AHI与β-CTX和P1NP呈正相关。国外一项综述发现AHI与β-CTX间的相关性并不一致［33］。造成以上结果的主要原因可能是研究所采用的研究设计、病例和对照组的选择有所不同。本研究通过Meta分析，量化了AHI与β-CTX的关系；此外，进行组间比较时也发现OSAHS组β-CTX和P1NP显著高于对照组。以上结果与国外学者的报道基本一致，OSAHS患者β-CTX高于非OSAHS患者［34］。目前，关于OSAHS与P1NP关系的研究有限，国外的一项研究发现，P1PN在不同严重程度的OSAHS患者中有所不同，提示OSAHS可能与P1NP存在相关性［35］。β-CTX是一个骨吸收生物标志物，其水平越高表明破骨细胞活性越强；P1NP是一个骨形成标志物，其水平越高表明成骨细胞活性越强。以上结果提示，OSAHS可能会同时增强成骨细胞和破骨细胞的活性，但也许对于破骨细胞的作用更强，进而促进骨质疏松的发展。

3.3 OSAHS与成骨细胞分泌物的关系 本综述对OSAHS与成骨细胞分泌物的关系进行总结发现，OSAHS组OPG/RANKL比值显著低于对照组。OPG和RANKL均属于成骨细胞分泌物，OPG具有抑制破骨细胞的作用，而RANKL具有促进破骨细胞的作用，二者的比值反映了破骨细胞活跃程度，OPG/RANKL比值越低，表明破骨细胞越活跃，越容易发生骨质疏松。OSAHS影响骨代谢的机制尚不明确。OSAHS导致的间歇性缺氧会使机体处于缺氧-复氧的波动中，从而引发氧化应激改变。氧化应激会使机体处于长期慢性炎症状态［35-36］；还可通过增加RANKL的表达激活RANKL信号，造成OPG/RANKL比值降低，进而使破骨细胞分化被激活，而成骨细胞的激活和矿化过程受到抑制，造成骨质流失增加［37］。基于以上，OSAHS可能通过影响成骨细胞分泌物的水平，促进骨质疏松的发展。目前，关于此方面的研究还十分有限。根据既往的一项综述，OSAHS与各骨代谢标志物间的关系在欧美人群中尚不一致［33］。以上骨代谢标志物的收集（例如采样和存储）可能造成各研究的结果不具可比性［38］。

3.4 研究局限性 本综述中，OSAHS的诊断和骨代谢相关指标均由客观方法测定，排除了主观偏倚。但是，本综述存在以下局限性：首先，所纳入文献除1篇为类试验性研究外，其余为横断面研究，无法进行因果推断，所纳入研究仅进行了一次采样，无法捕捉到某些骨代谢指标的动态变化，为进一步阐明OSAHS与骨代谢指标之间的关系及潜在机制，今后的研究应考虑在不同时间点进行多次测量，包括在诊断为OSAHS之前、接受治疗前及接受治疗后。其次，为了排除混杂因素的影响，本综述仅纳入了单纯患有OSAHS者，而不包含合并其他基础疾病者（例如糖尿病、高血压），研究结果不适用于已存在基础疾病的患者，这限制了结果的外推性。再者，虽然本综述未对性别进行限定，但最终纳入的研究仅包含了男性；研究结果不适用于女性OSAHS患者。最后，本综述可能存在一定的发表偏倚。

综上，在未合并有其他疾病的中国人群中，OSAHS患者BMD较正常人群低，OSAHS也可能增加β-CTX和P1NP水平、而降低OPG/RANKL比值。以上结果提示，OSAHS可能通过促进骨吸收而降低BMD，进而导致骨质疏松或骨折的发生。这一发现为阐明OSAHS与骨代谢之间的关系提供了进一步证据。今后，有必要开展更多高质量研究，调查OSAHS与骨代谢的因果关系及潜在的病理生理机制。相关研究可采用纵向研究设计或干预性研究设计（例如可采用持续正压通气对OSAHS进行治疗，同时观察其对骨代谢指标的影响）。此外，为了排除性别对研究结果的混杂，今后可聚焦于女性，验证OSAHS与骨代谢的关系。在临床实践中，应考虑采用相关筛查工具以早期识别可能存在OSAHS的患者，并鼓励其积极寻求治疗，这可能对预防骨代谢异常具有一定意义。

作者贡献：牟云平进行研究设计和实施、文献/资料收集整理、数据提取、文章撰写与修订；魏晓雪进行研究设计和实施、文献/资料收集整理、数据提取、统计学分析及结果撰写、文章修订；萨吉旦木·卡地尔参与研究实施，进行文献/资料收集整理、数据提取；朱大乔对文章内容进行评阅、指导；石长贵对文章的知识性内容提供指导；朱冰倩进行研究设计及评阅、研究经费获取、质量控制和审校修订、对文章整体负责。

本文无利益冲突。