鼻咽癌“气虚染毒”病机的理论基础及其应用

王贤文 江志超 唐发清 何迎春 周小军 陈舒华△ 范婧莹 田道法

气虚体质之人，易于遭受外界毒邪侵袭，引发疾病，尤以在鼻咽癌的病机演变过程最为典型。其发生发展过程，源于易感人群具有遗传易感性或基因多态性所致的特殊病理体质状态，即禀赋决定的先天性气虚体质，这些人群或个体对致病因素“毒邪”甚为敏感，导致内外合邪，促进病机演变而发病。此即课题组提出的鼻咽癌发病“气虚染毒”病机学说。这一理论的依据，是基于对鼻咽癌高危人群病理体质及其与细胞免疫功能相关性的临床流行病学调查结果。

1 体质是决定个体疾病易感性和病证传变倾向性的关键内在因素

体质是以先天禀赋因素为主导，在诸多后天因素影响下，逐渐发育而成并相对固定的人类个体形态、结构、功能代谢上相对稳定的特殊素质状态[1]。因此，体质是由先天遗传和后天获得交互作用下发育形成的人类个体形、心、气、疾多方面所固有的发育演变特性，是先天与后天双重因素相互作用的结果，是对常人平素固有正气水平的一种评估，也是决定个体疾病易感性和病证传变倾向性的关键内在因素。影响体质发育的先天性可变因素，可以是作用于宫内胎儿发育的孕期因素和影响胎儿产出过程的产期因素，也可能是在受孕之际已经基本确定的产出生辰因素（即民间习俗所谓的“生辰八字”），也就是运气的影响。影响体质发育的相关后天因素包括饮食营养要素、地理环境因素、劳作与锻炼、睡眠的影响、精神情志、年龄与性别、慢性疾病及医药因素的影响等等。

2 临床流行病学调查显示气虚体质是患发鼻咽癌的高危体质

2.1 气虚体质的形成

脾为后天之本，气血化生之源。显然，气虚体质的形成，以先天之本肾气为主导的先天禀赋因素发挥决定性作用，但必须得到后天之本脾胃运化功能的培补方能得以持续维持，脾胃虚损成为了最重要的后天影响因素，主要表现为少气懒言、语声低怯、乏力、精神不振、易出汗、舌淡红、舌体胖大、边有齿痕等症[2]。既往流行病学调查显示，气虚体质是体质九分类中最常见的偏颇体质，在普通人群所见的偏颇体质中，气虚体质排位第一，其次为湿热质、阳虚质[3，4]。但近年来最新的数据表明，在偏颇体质中排名前三的分别为阳虚质、气虚质、湿热质。流行数据较10 年前发生了一定变化，阳虚质人数上升排位第一，考虑多为现代人过用空调等制冷设备、饮食喜寒凉、生活作息不规律等相关。总体而言，气虚质仍占比较大[5]。

气虚体质是个体在禀赋效应的基础上，因一身之气不足而表现的气虚型特殊体质状态。而此类气虚型病理体质现象，是以脾气虚弱症候为核心，主要病机体现在后天之本脾胃的运化功能亏虚，亦即后天不能补充濡养先天，禀赋耗损益甚。

除了以遗传特征决定的先天禀赋状况外，在气虚体质的形成过程中，孕期脾胃摄纳运化功能不足，母体气血亏虚，也为造成气虚体质的先天因素；既生之后，个体摄纳不足或饮食偏嗜，均可影响脾胃运化功能和气血生成，成为影响气虚型偏颇体质形成的重要后天因素。气血生化乏源，水谷精微不足以充养形体，长此以往，致形瘦体怯，体质虚弱。而另一极端状况，则是食无节制而常饱食无度，脾胃负荷超度，日久必劳，损及脏腑而致功能失常，也会影响并改变体质状态。

流行病学调查结果表明，气虚体质个体饮食习惯常无规律甚至完全无规律的比例高达54.3%[6]，脾胃功能损伤因素，加上饮食性味偏嗜，嗜食生冷寒凉，更易损伤脾胃阳气；嗜酸者，易使肝气偏盛而克伐脾土；嗜肥甘厚腻者，易内生痰热；嗜酒浆者易聚湿生痰，皆有碍脾胃功能，造成运化不及，腐熟失宜，气血精微化生不足，致生体质偏颇。

2.2 基于气虚体质对邪毒的易感性，后天染毒、内外合邪从而启动鼻咽癌变进程

气虚体质与疾病发生的关联性，主要体现在气虚体质个体的正气常不足以有效抵御邪毒的侵袭。但“邪毒”有“内生（伏）”与“外袭”之别。内生（伏）者，主要在于气虚体质个体以脾胃功能低下为代表的脏腑功能不足，容易进一步导致其他脏腑功能失调，生克乘侮关系失衡，化生不足，内稳态失衡，瘀湿积滞，转而内积成毒。外袭者，乃为气化不足，气机失常，卫外不固，不能有效抵御外邪，邪毒易于直中亏损之脏腑，引发疾病发生。同时，内生之毒与外袭之毒相互作用，内外合邪为病，成为气虚体质个体对毒邪特殊易感性的病理基础。就鼻咽癌的病机而言，气虚体质个体于感染EB 病毒之际，外袭之病毒癌基因启动了作为内生之毒而存在的内源性前病毒致病活性，促成了癌基因的活化或抑癌基因的突变失活，即为鼻咽癌易感性气虚体质个体内外合邪的典型病机演变过程。此即体质学说中的“体病相关”理论。

2.3 鼻咽癌的气虚体质类型与气虚证型之间的关系

体质与证是相互区别又相互联系的。就气虚体质类型与气虚证型而言，则此类过程的主要焦点，分别反映为气虚体质的内在固有形体特性及以气虚临床证候特征为主的外象表现。体质的形成受到先天因素、后天因素、社会因素等多重因素的影响，而证候是由多种致病因素及机体对其做出的疾病反应、治疗是否合理等几方面影响形成的。王琦等[7]认为体质与证候的鉴别主要可从“界定依据、界定前提、形成因素、形成特点、表现特点、表达信息、涵盖范围、指向目标、诊察内容、干预目的”九个方面来界定，认为中医体质是非疾病状态下的生理及病理表现，而证候是疾病状态下的临床分型。

张耀夫等[8]根据自己多年临床经验，提出了辨体质、辨病、辨证“三位一体”的诊疗模式，强调在临床诊疗时三者综合辨证论治的必要性。因为“证”是疾病过程中的阶段性反映，疾病的不同发展阶段当然会表现不同的症状特点，使得“证”具有一定的动态性特征，而且在体质病机影响下，这样的动态性演变趋势还可以有一定规律可循，如鼻咽癌临症证型的演变过程，总有气虚体质因素的不同程度影响。当疾病病理效应负荷超越体质制约潜能，反过来又可影响甚至促成体质的改变，如鼻咽癌患者治疗后康复过程中，多数患者的体质类型就会由单纯的气虚体质演变为气阴两虚类的复合质。

总体而言，生理性气虚体质与病理性气虚证的内在关联性，主要体现在生理性气虚体质对病理性气虚证易罹性和倾向性的导向效应[9]。

3 中医药参与防治鼻咽癌体系的基本思路

3.1 基于体质的可调性与气虚体质调理，开展对鼻咽癌高危人群的中医药预防

中医理论认为，体质秉承于先天却得养于后天，因而存在“体质可调”性。体质可调，干预的是疾病前期之发病基础[10]。良好的生活方式对调理体质阴阳平衡具有重要意义，能够在一定甚至较大的程度上调理弥补体质的先天禀赋不足，促进机体健康，能够更好地适应自然环境，维系人与自然的和谐相处关系。

具体而言，也就是应该依据养生保健的基本原理，重视调理身心状态，平衡饮食，摄纳五味，劳逸适度，保持内外环境的动态和谐与稳态。对于患者的主要偏颇体质类型，还可以进行积极的主动干预，尤其是适宜有效地培补后天之本，增强病理体质个体的内稳态维护与环境适应能力，应为体质调理的通用之法。通过调整、改善偏颇体质以预防疾病的发生，提高健康水平，达到“正气存内，邪不可干”之境界，通过对鼻咽癌高危人群的气虚体质进行针对性调理，应可有效提升鼻咽癌的防控水平。

3.2 基于鼻咽癌气虚染毒基本病机进行临床干预矫治

气虚染毒病机的发生，是在禀赋主导的气虚类病理体质基础上，感受内外邪毒所引发的病理现象，既有导致体质病理存在的禀赋缺陷类因素存在，又属于合邪所促进的内外环境毒理病邪，乃为虚邪共患。因此，临症之际，对于此类患者，当体质与病症兼顾，益气以强体固本，解毒以祛邪安正，可用益气解毒之法消除气虚染毒之病机，遣益气解毒方药调体祛邪以愈疾。在气虚体质者，其气虚本质反映在细胞免疫功能的低下或/及表观遗传调控网络偏颇失衡，气虚证患者的此类细胞免疫功能或/及表观遗传调控网络自稳平衡协调能力更常处于不同程度的受损状态，因而不能有效抗御内外毒邪之侵袭，导致气虚染毒病机的衍生。参、芪类益气药物，其益气药效的重要方面，就在于扶持脏腑活力，增强免疫功能，以助机体正气化生，气机运行有序，高效发挥攘外安内功能；芩、连等解毒类药物，其解毒药效的主要效应，皆在于直接清解外袭内生之邪毒。二类药物合用的综合效应，就能够达到针对气虚染毒病机的调体解毒愈疾目的。在此，参苏饮的组方思路是最基础的起点。研究表明益气解毒方中君药黄连和黄芪中19 个生物活性成分通过调控95个靶点、参与PI3K-AKT、MAPK 等多个信号通路作用于鼻咽癌发病病机，从而达到抑瘤之效[11]。

4 研究思路与展望

气虚染毒理论的提出，其最初的基本依据，是源于临症诊疗之际某些临床现象的启示，基于对鼻咽癌高危人群患者个体体型体态特征与其舌象脉象表现的矛盾事实的思考，并结合现代病理（特别是免疫病理）认识，逐步上升为理性思维。后经临床流行病学调研，其结果显示，鼻咽癌高危人群的气虚类病理体质，是以细胞免疫功能的低下为重要免疫病理学特征。在此基础上，提出了鼻咽癌发病的气虚染毒病机假说。团队经多年研究表明，依据气虚染毒病机而创立的益气解毒方及其EAE（乙酸乙酯提取物）提取成分，可以通过调控癌细胞生物力学系统调控因子Rho、ezrin 等节点的表达活性，有效干预鼻咽癌细胞的迁徙运动，促进鼻咽癌灶DCs成熟分化[12-14]，从而逆转肿瘤微环境的免疫逃逸现象。其中，益气解毒方能够上调microRNA200b 表达，下调MAPK/ERK、Wnt/β-catenin、CD44/Ras 等多信号通路活性从而干预鼻咽癌细胞的侵袭潜能[13-17]，同时，可通过线粒体凋亡途径诱导鼻咽癌干细胞凋亡，在与顺铂、盐霉素等相关药物联合应用时可产生协同效应，进一步抑制鼻咽癌干细胞的增殖[18-21]。通过团队多年的临床观察分析、动物模型整体研究、细胞模型实验以及分子生物学层面的探讨，系统分析总结不同层面的所有临床与实验证据，进一步验证了气虚染毒病机理论的合理性。该一理论，与经典的中医肿瘤发病学“虚、毒、痰、瘀”病机理论并不尽同。“气虚染毒”理论所强调的是，以肿瘤病机为代表，人体多数疾病的发生，都是以禀赋缺陷亏损所造成的气虚体质为基本前提，在禀赋缺陷基础上机体内稳态失衡，导致了内毒的复活或滋生，二者相互作用，致成卫外正气虚损，难以有效御邪，继而外邪侵袭，加速促进内外合邪，各类疾病遂由此而生。在此，禀赋不足性气虚体质为基础内因，脏腑功能紊乱、内稳态失衡所诱发的内毒滋生为次级内因，外感邪毒为外袭之因；内外合邪而诱生的后续病理持续演变进展，则是其总体病机；而痰和瘀更多地属于内外合邪病机演变过程中的续发性病理变化和病理产物，从发病学上看，也可以认为是次生病因，但更倾向于不同层面的病机演变阶段。因而，在临症之际，调体是为治病愈疾之重要前提，在慢性病的诊疗中尤当如此。至此，我们认为，尽管还有一些不足甚至矛盾之处，至少对鼻咽癌以及多数头颈肿瘤而言，气虚染毒病机理论是能够成立的，但还需要寻找更为有力的可靠证据，让该理论经受现代科学的考核。特别是需要在全息论的视野下，结合系统生物学思维，应用各种不同的实验体系，对禀赋相关的气虚体质与内生外袭之毒交互作用诱生疾病发生演变进展的病机过程进行综合考核，寻找更为特异有效的干预靶点和矫治手段，提升临床诊疗水平。