以肠道菌群为靶点的新型辅助降压模式研究进展

黄筱钧，杨锦，雷亚琪美，曾志杰，金朝晖

高血压是常见的慢性非传染性疾病之一，是心脑血管疾病最主要的危险因素，且呈年轻化趋势，预计到2025年，全球将有超过15亿的高血压患者，高血压的防治已成为世界各国亟需解决的重大公共卫生问题，更加全面地认识高血压的病因与发生机制，探寻有效的高血压临床治疗意义重大［1］。肠道菌群是人体内数目最大的微生物群，其数量高达1013～1014个，基因数量也极其庞大，约为人类基因规模的150倍［2］。肠道菌群通过影响食物的代谢和消化，在促进宿主营养物质消化吸收、参与宿主的物质代谢、维持肠道生理功能、调节机体免疫及炎症状态等方面发挥重要作用。研究发现，高血压除受遗传、环境、饮食、药物等影响外，与肠道菌群失调也存在密切联系［3-4］。本文从肠道菌群与高血压的相关性、肠道菌群影响高血压的可能机制等方面进行综述，并提出通过饮食调节肠道菌群的新型辅助降压模式。

1 肠道菌群与高血压

拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门、放线菌门和疣微菌门共同组成了人体肠道菌群，其中拟杆菌门、厚壁菌门属于优势菌群，约占肠道菌群总量的90%［5］。肠道菌群的组成、丰度的改变可导致肠道菌群失调，引发高血压。高血压人群肠道富集最多的是克雷伯菌、肠杆菌、普氏菌等条件致病菌，而健康人群的肠道内富集更多的是拟杆菌等能产丁酸盐的细菌。目前，普遍认为厚壁菌门与拟杆菌门比值（F/B值）增加，提示肠道菌群失调［6］。LI等［7］将高血压患者的粪便移植到无菌小鼠胃肠道后观察到小鼠血压升高，说明宿主的血压可直接被肠道菌群影响和调控。YANG等［8］实验研究显示，利用米诺环素可调节肠道菌群的丰度，主要作用为降低F/B值从而降低血压。分析高血压患者的肠道菌群发现，菌群的丰度、多样性均降低，而F/B值升高，其中厚壁菌门细菌（如克雷伯菌、卟啉单胞菌属等）的数量明显增多［9］。由此可推断高血压可导致肠道菌群失调。此外，肠道菌群及其代谢物还会影响免疫系统、心血管系统、神经系统和代谢从而间接影响血压［10-11］。

高血压的发病机制复杂，是多因素、多系统作用的结果。以下主要从炎症及免疫反应、脑-肠-骨髓轴、肠道菌群代谢物的作用方面阐述肠道菌群影响高血压的可能机制。

1.1 肠道菌群介导炎症和免疫反应 炎症和免疫反应与高血压之间的关系已被证实［12］。肠道菌群、炎症和免疫反应、高血压三者之间相互影响，互为调节，主要表现为肠道菌群可通过免疫系统介导炎性反应参与高血压的发生、发展过程，机制可能有以下3点：（1）肠道菌群通过多聚糖A、鞭毛蛋白、肽聚糖及产生的代谢产物激活免疫相关反应参与高血压的调控［13］，其中单核巨噬系统可通过引发血管炎性反应、调节肾脏水盐平衡及中枢交感神经系统而参与血压调节［14］。（2）通过细菌的代谢产物〔如短链脂肪酸（SCFAs）、血管紧张素Ⅱ、氧化三甲胺（TMAO）〕 产生的炎症和免疫反应调控高血压的进展［15］。（3）肠道菌群失调会重塑肠道黏膜，进而出现肠道炎症反应性疾病，表现为促炎性肠道菌群过度生长、保护菌数量减少以及肠道菌群代谢物水平显著降低，最终导致炎性反应持续存在，而炎症状态在高血压的发生和发展过程中起关键作用［16-17］。

1.2 脑-肠-骨髓轴与高血压 脑和肠道、骨髓三者相互作用，形成血压调节网络。人体的肠道中有1亿多个神经元，其构成了肠道神经系统，肠壁交感神经的张力影响着肠道黏膜的屏障功能。肠道菌群一旦失调，一方面其代谢产物发生改变，将直接破坏肠道的免疫屏障，作用于肠壁神经，增加交感神经张力，继发全身小动脉痉挛，从而导致高血压［18］；另一方面，肠道菌群可介导炎性因子入血，最终到达大脑，大脑的免疫平衡被打破，小胶质细胞不断增殖，促进炎性反应的发生，并引起神经炎性因子的分泌，进一步激活交感神经，再作用于骨髓，引起血压升高［19］。同时，当交感神经兴奋时，可诱导骨髓造血干细胞及造血祖细胞分化为炎性细胞和免疫细胞，这些分化的细胞迁移至血液中，通过血液循环参与肠道菌群相关的炎症和免疫反应，分化的炎性细胞及免疫细胞随着全身血液循环到大脑，形成恶性循环，导致机体处于持续高血压状态［20］。

1.3 肠道菌群代谢物对高血压的影响 微生物群可合成人体正常代谢所需的35%以上的酶类，参与宿主营养物质消化吸收及代谢过程。肠道菌群或其代谢产物可以诱导或控制高血压［21］，主要是以下3种代谢产物发挥作用：（1）SCFAs：SCFAs是肠道菌群消化分解膳食纤维产生的主要代谢产物［22］。SCFAs与位于血管平滑肌表面的嗅觉感受受体（olfr78）结合，促进肾素分泌，升高血压；SCFAs与位于交感神经节、肾入球小动脉及外周血管系统的血管平滑肌上G蛋白偶联受体41（GPR41）结合，兴奋交感神经，降低血压［23］。此外，SCFAs还可通过与迷走神经上的受体结合影响肠道的神经反馈，参与血压的神经调节［24］。（2）硫化氢（H2S）：在人体肠道内，结肠微生物群是H2S的最大来源。一方面，H2S使血管平滑肌的ATP敏感性钾通道（KATP 通道）开放，从而促使血管舒张；抑制Ca2+内流，舒张血管平滑肌。另一方面，H2S降低炎性因子（主要为白介素6）水平，舒张血管，降低血压［25］；（3）TMAO：富含胆碱的食物经过肠道菌群的代谢形成三甲胺气体，三甲胺气体在黄素单加氧酶3（FMO3）的作用下迅速生成TMAO［26］。TMAO通过蛋白激酶R样内质网激酶（PERK）/活性氧（ROS）/钙调素依赖型蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）/PLCβ3/Ca2+通路促进血管紧张素Ⅱ的血管收缩反应，延长高血压效应［27］。

2 以肠道菌群为靶点的饮食干预对高血压的影响

流行病学资料显示，高盐、高油等不合理的饮食习惯是我国高血压发病的主要危险因素［3］。这种饮食习惯易导致肠道菌群失调，而肠道菌群失调在高血压的发生、发展中起着重要作用。饮食干预是一种容易改变的方式，可能成为预防和辅助治疗高血压最简单有效的方法。

2.1 饮食对肠道菌群的影响 饮食中的营养成分几乎均在肠道菌群的作用下代谢，饮食干预会影响肠道菌群的组成和功能，饮食与肠道菌群之间有着密不可分的联系。中药药膳和功能饮食的合理介入能通过促进肠道益生菌的生长，调节肠道菌群失调，进而提高高血压患者的临床疗效［28-30］。控制盐摄入量，补充具有降压活性成分的中药和含有益生菌的功能饮食，可以影响肠道菌群，防治高血压。

2.1.1 高盐饮食 不同地区人群血压水平、高血压患病率与钠盐平均摄入量呈显著正相关［31］。高盐饮食改变肠道菌群的组成和功能，从而影响肠道整体的健康。通过16S rDNA基因测序分析正常盐或高盐喂养的FVB/N小鼠的粪便，发现高盐摄入会减少小鼠体内的乳酸杆菌［32］，在人体试验中也得到相同的结果［33］。盐摄入量的改变可诱导生理和病理炎症过程［34］。FERGUSON等［35］发现高盐喂养增加了小鼠肠道炎症细胞的数量；ELIJOVICH等［36］将高盐喂养小鼠的粪便移植到无菌小鼠体内，发现无菌小鼠肠道内T细胞被激活并导致高血压。YAN等［37］将高盐性高血压小鼠粪便移植到健康大鼠发现可显著升高健康大鼠的血压，一定程度上说明高盐性高血压患者通过改变肠道菌群可调节血压。

2.1.2 益生菌 流行病学资料分析发现益生菌可以降低高血压患者的血压，对健康人群的血压也有一定调节作用［38-39］。多项实验发现，用发酵乳酸杆菌干预自发性高血压大鼠后，大鼠的乳酸杆菌水平显著升高，革兰阴性拟杆菌门和革兰阳性梭菌门数量减少，用益生菌处理可抑制自发性高血压大鼠还原型辅酶Ⅱ（NADPH）氧化酶活性的增加，降低自发性高血压大鼠一氧化氮合酶1（NOS-1）基因表达，从而影响机体肠道菌群组成和内皮功能，降低血压［40-42］。某些益生菌（乳酸杆菌、双歧杆菌等）还可产生SCFAs、血管紧张素转化酶（ACE）抑制肽、γ氨基丁酸等代谢物，参与降压过程［43］。

2.1.3 多酚类有机化合物 食用富含多酚的食物可以改善肠道菌群的组成［43-45］。马晓聪等［46］用黄连解毒汤治疗自发性高血压大鼠6周后发现，大鼠肠道菌群多样性和乳杆菌属相对丰度升高，而厚壁菌门的相对丰度降低。韩聪等［47］利用黄芪-丹参干预自发性高血压大鼠发现，大鼠血压降低，乳杆菌属、双歧杆菌属等与降压相关的益生菌相对丰度升高，F/B比值降低。CHEN等［48］发现白藜芦醇通过重塑肠道菌群减少三甲胺的生成而抑制氧化三甲胺的合成，达到抗氧化、抗炎、调节免疫以及缓解高血压的作用。KIM等［49］发现移植白藜芦醇喂养的健康小鼠的粪便对高血压小鼠有降压作用，说明健康小鼠粪便中提取的成分可能包含有治疗潜力的物质，可以改善高血压。

2.2 饮食影响高血压的可能机制 人类每天摄入的大量食物主要在肠道代谢，肠道菌群是代谢作用的主力，以下基于肠道菌群来分析饮食调节高血压的可能机制。

2.2.1 改变肠道菌群的组成和丰度 肠道菌群对人体的生理代谢有重大影响，其组成是动态变化的，动态变化的肠道菌群受人体本身和环境因素的影响。高盐饮食通过影响肠道菌群的组成、调节宿主肠道免疫参与高血压的发生：（1）长期高盐饮食将导致肠道菌群丰度改变，提高F/B值［50］，同时减少肠道中乳杆菌属等有益菌的定植，最终通过作用于机体的神经和体液系统升高血压［51］。（2）长期摄入大量食盐后肠道中出现克雷伯菌定植［52］，而克雷伯菌的定植可增加宿主辅助性T细胞的数量，调节宿主肠道免疫，导致血压升高［53-55］。同时，多酚类化合物也可通过抑制有害菌，增加有益菌的数量来调节肠道菌群的组成和丰度，降低血压［49，55］。

2.2.2 调节肠道的免疫和炎性反应 高血压形成的机制之一为内皮功能损伤，而内皮功能障碍的一个关键机制涉及血管内ROS的产生，血管中ROS主要依赖于NADPH氧化酶的生成。益生菌通过降低NADPH氧化酶活性，阻止血管内ROS增加，同时产生抑制性促炎细胞因子，调节肠道的炎性反应［40］。另外，益生菌还可诱导肠道产生细胞因子，引起免疫反应进而降低血压［56］。多酚类化合物可以调节机体的炎性反应，增强肠道黏膜屏障功能。通过改善肠道菌群的种类和数量从而减少脂多糖的产生，减少脂多糖对肠道屏障的刺激，防止脂质过氧化从而减轻炎症和免疫反应，也能达到降低血压的作用［57］。

2.2.3 影响宿主代谢 多酚类有机化合物和益生菌可通过影响宿主代谢，起到改善高血压的作用：（1）肠道菌群将多酚类化合物分解代谢为易于吸收的活性物质，这些活性物质通过增加乳酸杆菌、双歧杆菌等益生菌的丰度［44］，调节肠道菌群组成和F/B值［46］，发挥其降低TMAO水平的作用［47］，白藜芦醇还可以促进SCFAs和丁酸的增加。（2）益生菌（如乳酸杆菌、双歧杆菌等）可产生SCFAs，与G蛋白偶联受体41（GPR41）结合［21］，兴奋交感神经，降低血压。

2.2.4 影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）RAAS存在两个平衡轴：促进血管收缩的经典ACE-AngⅡ-AT1R轴和负责舒张血管的非经典ACE2-Ang（1-7）-MAS轴［58］，益生菌［59］和白藜芦醇［60］均可通过抑制经典轴和激活非经典轴，降低血压。

3 总结与展望

肠道菌群与人体共生共存，其生态平衡是人体健康的重要保障。肠道菌群及其代谢产物通过影响机体的代谢、炎症和免疫反应等参与高血压的发生、发展，调节、维持肠道菌群的平衡可以调控血压。当肠道菌群失衡影响到血压时，可以通过饮食干预改善肠道菌群的组成和功能，进而调控血压。肠道菌群不仅与个体遗传息息相关，还受种族、饮食生活习惯、地区等多种因素的影响，明确肠道菌群与高血压的相关性还需大量的基础研究和临床实验深入探讨。

目前原发性高血压病患者需终身服药，药物以人工合成为主，这些药物虽见效快，但不良反应大，且易产生耐受性。高血压属于慢性病，在治疗原则方面应选择以调理为主，从传统养生的角度来看，中医疗法得到大多数人的推崇，《本草纲目》《神农本草经》《四大怀药》等中国医药古籍记载了怀菊花在调理血压方面的重要作用，同时怀菊花中大量的多酚类化合物（黄酮等）具有抗菌消炎、扩张冠状动脉血管、降血压等作用，且菊花等此类中草药具有低耐受性、低毒性、低依赖性和不良反应小等优点。利用现代医学解释、探讨中医是中国医学未来的发展趋势，目前怀菊花降压作用已被证实，但其机制尚不十分明确。推测怀菊花降压的机制之一可能与调节肠道菌群有关。中药通过调节肠道菌群治疗高血压的研究较少，缺乏临床试验验证。以肠道菌群为靶点，筛选有降压作用的中草药，或将成为治疗高血压新方向。

作者贡献：黄筱钧、杨锦负责文章的构思与设计，提出文章的主要纲要；杨锦、雷亚琪美、曾志杰、金朝晖进行文献/资料收集；曾志杰、金朝晖进行文献/资料整理；黄筱钧、杨锦、雷亚琪美撰写论文，进行论文的修订，负责文章的质量控制及审校；黄筱钧对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

本文文献检索策略：

以“hypertension”“intestinal flora”“microbial control”“dietary intervention”为英文关键词检索PubMed、Web of Science数据库；以“高血压”“肠道菌群”“微生物控制”“饮食干预”为中文关键词检索中国知网、维普网、万方数据知识服务平台，检索时间为2000-01-01至2021-10-28。纳入肠道菌群对高血压的影响以及饮食干预影响肠道菌群改善血压的研究文献，包括综述、学位论文、指南、随机对照试验、非随机对照试验、病例报告及横断面研究。排除重复发表的文献、仅有摘要无法获取全文的文献、新闻报道、声明、通知。