复方大血藤灌肠剂联合地屈孕酮治疗子宫腺肌病腹腔镜术后的临床疗效研究

应翩，王佳曦，杨华娣，徐利，陆申奕，吴燕平*

子宫腺肌病（adenomyosis，AM）是子宫内膜腺体和间质侵入子宫肌层形成弥漫性或局灶性的病变，多发于30～50岁女性，近年来发病率呈年轻化趋势［1］。AM的主要表现为进行性加重的痛经、月经过多、经期延长和不孕等，疼痛为其最主要的临床症状，痛经率高达64%～78%［2］。目前AM发病机制尚不明确，可能与基底膜内陷、激素、免疫、血管生成、遗传因素等相关［3］。目前临床主要采用药物治疗和手术治疗，药物治疗多以激素类药物为主，存在停药复发、不良反应大等缺点；手术治疗则包括子宫全切除术和保留子宫的手术，均对患者身心健康有较大创伤，患者不易接受［4-5］，且对有生育要求女性而言是种打击。临床中西医结合治疗腹腔镜术后子宫内膜异位症已取得较好的疗效，目前术后常给予促性腺激素释放激素激动剂（gona-dotropinreleasing hormone agonists，GnRH-a），但治疗期间易出现血管运动综合征和骨质疏松等不良反应。地屈孕酮为孕激素类药物，临床用于治疗子宫内膜异位症，不良反应小，患者易于接受。复方大血藤灌肠剂为已故国家级名中医裘笑梅教授开发的院内制剂，临床应用治疗子宫内膜异位症数十年，临床效果确切［6］。本研究旨在研究复方大血藤灌肠剂联合地屈孕酮治疗AM腹腔镜术后的临床疗效，为临床治疗AM提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月至2020年8月于浙江省中医院经腹腔镜术后病理检查确诊为AM且经中医辨证属瘀热互结型患者46例为研究对象。按照PEMS 3.1“统计设计-完全随机多组设计”提供的方法进行随机分组，患者在研究开始前获得随机分组号，最终将符合研究标准的患者分为治疗组（24例）和对照组（22例）。治疗组平均年龄（43.1±4.3）岁，平均病程（2.2±0.3）年；对照组平均年龄（45.1±6.3）岁，平均病程（2.5±0.5）年。两组平均年龄和平均病程比较，差异无统计学意义（t=-0.462、-0.645，P>0.05）。本研究通过浙江省中医院伦理委员会批准（2019-KL-107-01），所有患者及其家属对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 西医诊断标准 参照《妇产科学》［7］及AM的诊断与治疗规范［4，8］拟定AM西医诊断标准：（1）症状及体征：疼痛（痛经、性交痛等），月经失调，不孕；子宫体积增大。（2）辅助检查：超声示子宫增大，肌层增厚；盆腔MRI示子宫肌层存在T1界线不清、信号强度低，T2加权为信号强度高的病灶，子宫内膜-肌层结合带（myometrial junctional zone，JZ）>12 mm；血清糖类抗原125（CA125）水平升高。（3）术后经病理检查诊断为AM。

1.3 中医辨证分型标准 参照《中药新药临床研究指导原则》［9］，属中医瘀热互结型。主症：（1）随月经周期性规律发作的少腹痛；痛处固定不移，痛而拒按或刺痛；（2）月经量多伴或不伴经期延长，色红、黯红或紫红，质稠有块；（3）子宫增大或肿块；（4）舌质红或紫黯有瘀斑。次症：（1）口燥口渴喜饮；（2）脉弦涩或数。具备主症（1）、（3）、（4）及其他主症或次症任何一项者即可确诊。

1.4 纳入及排除标准 纳入标准：符合西医诊断标准及中医辨证分型标准；初发；术前12个月内未接受过口服避孕药或任何其他激素类药物治疗。排除标准：术后因其他疾病行子宫切除术；有精神类疾病；依从性差无法随访。

1.5 方法

1.5.1 手术治疗 46例患者在全身麻醉下行腹腔镜手术，保留子宫，尽量去除肉眼可见的病灶，分离盆腔粘连，如术中发现合并子宫肌瘤同时行子宫肌瘤剥除术。腹腔镜下判断病灶完全切除的标准：子宫体积基本正常，创面组织弹性较好，肉眼无明显病灶。

1.5.2 使用药物 （1）地屈孕酮片（商品名：达芙通，10 mg/片，Abbott Healthcare Products B.V，批号：H20170221）。（2）复方大血藤灌肠剂（大血藤、忍冬藤、延胡索、天花粉、制大黄、乳香、威灵仙、败酱草，药量比例为 1.0∶1.0∶1.0∶2.0∶1.0∶0.3∶1.5∶1.5，100 ml/瓶，浙江省中医院院内制剂，批号：20190115） 。1.5.3 给药方法 对照组：术后第1次月经开始第5～25天，每次口服地屈孕酮片10 mg，2次/d，连续口服3个月经周期。治疗组：口服地屈孕酮基础上（方法同对照组）联合术后第3天开始采用复方大血藤灌肠剂（100 ml，每晚1次，月经期除外）保留灌肠。保留灌肠要求：灌肠前排空大小便，温热灌肠剂至40 ℃，缓慢滴入，灌肠时间20～30 min，保留药物至少4 h。

1.6 临床综合疗效判定标准 参照《中医病症诊断疗效标准》［10］拟定疗效判定标准，显效：治疗后疼痛症状消失，月经量正常，周期规律，子宫体积恢复正常；有效：治疗后疼痛症状减轻，月经周期、经量和子宫体积虽未恢复正常，但已有显著改善；无效：治疗后疼痛症状无减轻，月经状态和子宫体积仍无任何改善。

1.7 观察指标 （1）中医症候评分。参照《中药新药临床研究指导原则》［9］计算治疗前后小腹刺痛、腰骶酸痛、口干口渴程度，无症状计0分、轻度计2分、中度计4分、重度计6分。（2）视觉模拟评分（VAS）。治疗前后通过VAS评价疼痛程度，总分为10分，轻度疼痛为0～2分，中度疼痛为3～5分，重度疼痛≥6分。（3）失血量图形分析评分法（PBAC）评分。对两组治疗前、后月经量进行评估，在每次经期时记录其使用卫生巾的数量，记录总出血量并评分。评分>80分表示月经量过多。（4）子宫体积。治疗前后采用彩色多普勒超声测量两组子宫的长径、厚度及横径，子宫体积=0.52×长径×厚度×横径。（5）实验室检查指标。治疗前及治疗后第1次月经第2～3天清晨采集患者空腹静脉血3～5 ml，离心取上层血清置于-20 ℃环境下保存，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）方法对促卵泡刺激素（FSH）、促黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、CA125水平进行检测，检测步骤需对照说明书进行。（6）安全性分析。观察两组治疗后有无不良反应发生。（7）远期疗效。疗程结束后电话或门诊随访1年，观察其复发率及妊娠率。

1.8 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料采用（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对t检验；不符合正态分布的资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用非参数检验，治疗前后比较采用配对秩和检验。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。等级资料的比较采用秩和检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床综合疗效比较 治疗后，治疗组临床综合疗效优于对照组，差异有统计学意义（u=2.140，P=0.032），见表1。

表1 两组临床综合疗效比较〔n（%）〕Table 1 Comparison of the overall three-month treatment efficacy of two groups

2.2 中医症候评分 治疗前，两组小腹刺痛、口干口渴评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，治疗组小腹刺痛、腰骶酸痛、口干口渴评分均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 两组中医症候评分比较〔M（P25，P75），分〕Table 2 Comparison of the TCM syndrome score of two groups

2.3 VAS、PBAC评分及子宫体积比较 治疗前，两组VAS评分、PBAC评分、子宫体积比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组VAS、PBAC评分均低于治疗前，子宫体积均小于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后，治疗组VAS评分低于对照组，子宫体积小于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3 两组VAS、PBAC评分及子宫体积比较Table 3 Comparison of VAS score，Pictorial Blood Loss Assessment Chart score for menstrual blood loss，and uterine volume of two groups

2.4 FSH、LH、E2、CA125比较 治疗前两组 LH、CA125比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗前治疗组FSH、E2高于对照组，差异有统计学意义（P>0.05）。治疗后两组FSH与治疗前比较，差异无统计学意义（P>0.05），LH、E2、CA125均较治疗前降低，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后两组FSH、E2比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，治疗组LH、CA125低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

表4 两组FSH、LH、E2、CA125水平比较〔M（P25，P75）〕Table 4 Comparison of serum follicle-stimulating hormone，luteinizing hormone，estradiol，and CA125 level of two groups

2.5 安全性分析 两组治疗后血常规、尿常规、便常规及肝肾功能等安全性指标均无明显异常。治疗过程中均无明显不良反应。

2.6 远期疗效比较 疗程结束后随访1年，治疗组复发5例，妊娠2例，复发率为20.8%，妊娠率为8.3%；对照组复发10例，妊娠2例，复发率为45.4%，妊娠率为9.1%。两组复发率和妊娠率比较，差异均无统计学意义（χ2=3.166，P=0.075；χ2=0.008，P=0.927）。

3 讨论

本研究结果显示，复方大血藤灌肠剂联合地屈孕酮治疗腹腔镜术后AM的临床疗效优于地屈孕酮，在缓解疼痛、缩小子宫体积方面，与单纯使用地屈孕酮相比具有优势。复方大血藤灌肠剂不经口服使用，且不影响卵巢排卵功能，特别适合轻度AM及有迫切生育要求者。AM是一种妇科难治性疾病，目前手术方法为全子宫切除术和保留子宫的手术治疗，后者存在术后临床症状缓解不明显、复发率高的缺陷。术后常用GnRH-a联合放置节育环（商品：名曼月乐环）治疗［11-12］，放环后易出现异常子宫出血、肥胖、环下移脱落等，临床费用也相应增加。

多项研究表明地屈孕酮治疗子宫内膜异位症有较好效果，通过抗炎、抗凋亡、抑制基质金属蛋白酶（MMP）、抑制局部雌激素水平及生长因子而发挥抑制复发、缓解临床症状的作用［13-16］。目前对于术后使用孕激素治疗保守性术后AM的研究较少，本研究旨在为AM的治疗提供新的思路。

AM归属中医的“痛经”“不孕”等范畴，裘氏妇科认为AM病机为离经之血，逆流胞宫、胞脉，瘀久化热成毒，瘀热毒互结，蕴结脉络肌肉之间，随月经周期而发作［17］。AM由于病灶在子宫，与直肠毗邻，固将其用药途径改为保留灌肠，通过直肠黏膜吸收，渗透直达病灶，从而起到清热止痛、祛瘀通络之作用，减少胃肠道刺激，患者易于接受。国家级名中医裘笑梅教授创立浙江省中医院院内制剂复方大血藤灌肠剂，其由大血藤、忍冬藤、延胡索、天花粉、制大黄、乳香、威灵仙、败酱草等组成。大血藤、忍冬藤、败酱草既能清热解毒，又能活血祛瘀止痛，通络散结；延胡索、乳香活血散结，行气止痛；天花粉、制大黄清热泻火，消肿；威灵仙温通经脉，辛散能走，并能引领诸药直达病所。邢海燕等［18］总结报道中药口服联合保留灌肠能提高子宫内膜异位症的临床总有效率，改善痛经，降低复发率。笔者团队前期研究表明，复方大血藤灌肠剂联合GnRH-a可明显提高腹腔镜术后子宫内膜异位症患者的临床疗效，总有效率为91.30%，妊娠率为78.26%，能有效降低其复发率［6］。但本研究结果显示，复方大血藤灌肠剂联合地屈孕酮较单用地屈孕酮能有效减轻疼痛，但对复发率和妊娠率没有优势，还需要大样本的随访研究进一步证实。

有研究显示，复方大血藤灌肠剂联合散结镇痛胶囊能有效预防子宫内膜异位症术后复发，改善患者疼痛症状，提高免疫球蛋白（Ig）M、IgG，降低E2、CA125、补体C3水平［19］。动物实验证明复方大血藤灌肠剂能显著降低子宫内膜异位症大鼠血清中MMP-9、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、β连环蛋白（β-catenin），抑制异位内膜的转移、降低细胞间黏附、侵袭，影响血管生成，促使异位内膜萎缩、消失［20］。本研究观察复方大血藤灌肠剂配合口服地屈孕酮，内外合治，诸药合参，共收清化逐瘀、通络助孕之功，标本同治，能有效缓解疼痛、缩小子宫体积，且能降低E2、CA125水平，值得临床进一步研究。

综上所述，复方大血藤灌肠剂联合地屈孕酮治疗AM腹腔镜术后有一定效果，但本研究纳入样本量有限，且因AM合并不孕患者术后1～2年才能妊娠，观察时限较短，无法得到准确的复发率和妊娠率，有待今后进一步深入研究。

作者贡献：应翩、杨华娣提出研究的构思及主要研究指标，进行文章的构思与设计撰写论文初稿；应翩、徐利进行研究的实施，负责论文的修订；应翩、王佳曦、陆申奕进行数据收集及整理，统计学处理，结果的分析与解释，撰写论文；吴燕平负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。