慢性危重症及其营养支持研究进展

郑金萍，周 瑶，李 君

慢性危重症(chronic critical illness,CCI)是现代重症医疗技术发展的产物，已经成为重症监护领域的流行病，其特征是需要长期的生命支持、长期住院和医疗设施支持、持久的身体和精神缺陷、长期占用珍贵的危重症医疗资源和高昂的住院费用等，结局却是较差的长期生存率[1-2]。在美国大型研究中，CCI发生率为7.6%，死亡率为31%，占据重症监护室(ICU)的资源却高达30%～50%，在75～79岁年龄段达到峰值，2000年—2005年CCI人口每年增长5.5%，占用了2/3的机械通气资源，而如此之高的成本并没有改善病人的生存率[3]。有67%的CCI幸存者出院后进入其他急性护理医院，这无疑是增加了基础卫生保健领域护理的工作负担。2015年，美国医疗保健成本占国内生产总值(GDP)的17.8%，在医疗保健方面的人均支出约为9 990美元，CCI相关住院费用超过250亿美元，然而，美国人预期寿命并没有延长[4]。我国一项回顾性研究发现CCI发生率高达11.4%，国内首次横断面调查发现外科相关CCI发生率高达30.7%[5]。随着我国老龄化进程的加剧和急危重症医疗领域的进步，更多的急危重症后CCI病人所导致的医疗和经济负担将增加。然而，我国关于CCI的研究少之又少。为应对迫在眉睫的“卫生保健危机”，必须确定提供高价值医疗以及减少无效或低价值医疗的方法，在如何预防、减少CCI、改善结局和降低成本方面进行更深入的研究。营养治疗已经是急危重症领域公认的治疗方法之一，合理的营养支持治疗不但可以改善CCI病人营养不良，而且有助于减少并发症，加快康复、改善预后，缩短ICU住院时间，甚至降低病死率。如何采用正确的营养支持技术最大限度地改善CCI的预后一直是备受关注的领域。目前对于CCI病人的营养支持手段是在急危重症营养支持的基础上考虑了CCI长期持续的代谢改变和炎症反应，提倡早期动员、免疫营养以及合成代谢营养，但是其中部分制剂的确切效果还有待进一步研究。本文就CCI的营养支持策略展开综述，以期为CCI相关研究提供参考。

1 CCI的定义

随着医疗技术的发展，急性危重病的死亡率大幅下降，有很多的病人从急性危重疾病中幸存下来，但是会继续经历持续的器官衰竭且需长时间接受重症监护，这种综合征被称为CCI[6]。CCI一词最早是在1985年提出，20世纪90年代末，描述CCI的一些术语如“危重神经病变”“ICU获得性虚弱”以及“重症监护后综合征”等出现在重症监护领域的研究报告中。目前仍缺乏一个公认的CCI定义，CCI最早被认为是需要重症监护病房持续支持的急性疾病病人，该定义缺乏对时间和状态的限定；2005年CCI的临床定义为，在ICU住院期间延长机械通气大于21 d且每日通气时间至少6 h或需气管切开的病人；后有学者采用定量和定性的方法定义CCI：在ICU住院>8 d，存在以下6种临床状态之一，即长期机械通气、气管切开术、脑卒中、创伤性脑损伤、败血症或严重创伤；在后续研究中CCI又被定义为：在ICU住院时间超过14 d且伴随器官功能障碍。联系众多CCI的定义，可以发现一个共同的线索，即CCI需长时间的机械通气，并存在持续器官功能障碍。

2 CCI的流行病学

CCI的流行病学尚未明确，是急危重症领域仍需探究的问题之一。国外有学者通过大样本的回顾性研究估计了CCI的患病率、死亡率、相关经济负担等。在日本的研究中采用了“在CCU住院>8 d，符合以下6种状态之一，即长期急性机械通气、气管切开术、脑卒中、创伤性脑损伤、败血症或严重创伤”的CCI诊断标准，发现研究期间入住ICU的病人中CCI占比9.0%，85岁以上老年人群是CCI的主要群体，总体住院死亡率为28.6%。住院费用6年间(2011年—2017年)由23亿美元增至27亿美元[7]。美国的CCI流行病学研究同样使用了CCI的共识定义，在研究期间入住ICU病人中CCI为7.6%，住院死亡率为30.9%，75～79 岁个体为CCI主要人群，2009年住院相关费用估计已达260亿美元[4]。我国一项对CCI的流行病学研究发表于2019年，结果显示ICU住院病人CCI患病率为30.7%，发生严重并发症、呼吸、肾功能不全和机械通气的比例较高，且营养风险较高[8]。我国CCI患病率远高于日本和美国，可能的原因是CCI定义尚不统一以及医疗卫生体系的差异。对儿童CCI的研究也是一个热点问题，最新研究显示，ICU中儿童CCI的患病率为11.14%，占ICU重症监护病床容量的38.1%，且随着ICU住院时间的延长，费用随之增加[9]，但是要更好地理解儿童CCI，还需要做更多的研究。

目前为止，我国缺乏大型的CCI流行病学研究，但通过美国和日本对CCI的流行病学研究，可以推测CCI在我国的患病率、住院死亡率、经济负担以及病人的生存状态等不容乐观。尽管CCI病人的住院死亡率下降，但医疗费用、日常生活活动依赖或出院时意识下降的病人在增加，这无疑加剧了病人的家庭负担。研究显示84%的CCI病人照顾者放弃工作来提供护理，多达15%的家属存在创伤后应激障碍[10]。在老龄化背景中，对CCI的流行病学研究仍应继续，以便尽早制定针对性策略，尽可能避免急危重症发展为CCI，高效利用医疗资源，缓解社会经济负担。

3 CCI的应对策略

CCI对社会、病人个人及其家庭造成了巨大的负担，在应对CCI时必须考虑的一个问题是如何将有限的重症监护资源合理使用发挥出更高的价值。国外学者提出，应对CCI的策略主要有以下几点：①识别高风险病人。一项前瞻性观察研究发现异常体质指数、机械通气、脓毒症、异常格拉斯哥昏迷评分(GCS)和前7 d营养不足、神经肌肉疾病可能是CCI的早期预测因素[11]。②合理的营养支持，保持足够的蛋白质摄入量。研究证明，充足的营养与死亡率降低有关[12]，营养支持应是CCI中必不可少的一环。③尽可能早期活动。肌肉质量较差的机械通气ICU病人在6个月时死亡率较高[13]，早期活动有助于CCI病人恢复。④抗生素管理和肺保护策略。避免多重药耐药感染，在机械通气期间尝试暂停镇静自主呼吸试验，加以适当的液体管理，减少通气时间[4]。⑤姑息治疗应成为CCI综合护理的一个重要组成部分。CCI涉及资源的高度消耗，伴随着高额成本以及病人的痛苦和高死亡率。在我国文化中停止病人生命支持难被接受，但姑息治疗和延长生命支持不应该是相互排斥的，可同时实施，不仅只是作为医疗尝试失败后的最后出路[14]。

4 营养支持

临床试验表明，早期肠内营养(early enteral nutrition,EEN)能改善临床结果。CCI病人预后不良，存在长期的多器官功能障碍，且研究显示，CCI病人可存在持续炎症、免疫抑制和分解代谢的重症监护后综合征(persistent inflammation,immunosuppression,and catabolism syndrome,PICS)，对CCI病人进行营养支持势必更有挑战性，需要新的辅助药物来改善CCI的长期营养支持效果[15]。最新的证据显示，CCI病人不能很好地受益于早期ICU循证营养策略，且缺乏相关的随机对照研究。CCI持续的炎症反应和分解代谢状态、激素分泌持续螺旋式下降产生一种“恶病质”表型，目前的ICU营养干预对此相对无效[16]，CCI病人强有力的营养支持受到了严重限制，特别是肠内营养支持。常见肠内营养阻碍因素为腹泻综合征、外科病理相关因素、胃残余量增加等，严格遵循肠内营养技术可以提高CCI病人的肠内营养效果。目前关于CCI病人营养支持的文献是由早期动员和合成代谢营养两个关键策略统一起来的[16-18]。

4.1 蛋白质补充及合成代谢补充剂 研究显示，危重疾病的良好结果与入住ICU期间的肌肉质量呈正相关，肌肉质量是氨基酸的主要来源，而多脏器功能不全综合征(MODS)病人入住ICU前10 d，分解代谢反应导致肌肉质量每天减少高达1 kg以上[19]。CCI病人存在长期持续的分解代谢，肌肉质量减少问题更加严峻，补充蛋白质对CCI病人尤为重要，对CCI高营养风险病人进行高营养和高蛋白质摄入与较低的死亡率和更快的出院时间相关[20]。研究证明，蛋白质对于败血症病人预后的影响可能与其他的ICU病人不同[21]，而败血症是CCI发生的第二大状态。由此可推断，蛋白质对于CCI的意义可能不同于一般危重疾病病人，且早期实施营养很重要，早期肠内营养优于延迟肠内营养[22]。有学者提出，在CCI期间应逐步达到蛋白质目标，这种方法是基于优化的肠内营养的第一步。然而，最佳的蛋白质和营养需求仍然没有确定。指南建议对危重病人蛋白质补充应1.5 g/(kg·d)，而CCI病人对蛋白质的需求量更大，可能是1.5～2.0 g/kg，使用肠内蛋白质补充剂或氨基酸溶液可改善蛋白质的摄入[19]。同时，要对病人进行持续动态的临床观察、实验室参数监测、能量消耗和身体成分的监测[23]，可以及时根据病人的情况调整蛋白支持策略，预防相关并发症的发生。

合成代谢或抗代谢药物具有关键作用，可以促进肌肉质量的恢复，其与足量蛋白质摄入相结合，发挥合成代谢或抗新陈代谢的作用，从而促进肌肉质量恢复，使CCI病人ICU后生活质量显著改善[24-26]。合成代谢或抗代谢干预有普萘洛尔、生长激素、强化胰岛素治疗、羟雄龙及其他旨在恢复肌肉质量的药物，这些药物在严重烧伤病人中的合成代谢作用已经被证实，可以增加瘦肌肉质量、促进骨矿化，并减轻烧伤的高代谢反应，使病人缩短恢复时间[25]。对睾酮和氧甲氢龙研究也越来越多，氧甲氢龙是最安全的睾酮代谢剂之一，研究证明使用氧甲氢龙可降低烧伤病人死亡率、降低ICU病人的心血管事件发生率、脑卒中发生率，提高心力衰竭病人运动耐量[27-28]。但是最近的研究证明，普萘洛尔对ICU病人的能量消耗没有影响[29]，也就是说，其对CCI病人的促进肌肉质量增加的效果也尚待进一步研究。由此可见，这些合成代谢剂在CCI病人中的应用需进行更多的临床试验，以明确其确切疗效。

4.2 免疫营养 免疫营养是一种新型的营养方式，是指在营养配方制剂的基础上添加谷氨酰胺、精氨酸、脂肪酸、核苷酸等免疫营养素制剂，在给病人提供能量的同时可能还会增强机体免疫力、缓解炎症反应[30]。补充精氨酸可以改善由于持续炎症-免疫抑制-分解代谢综合征(PICS)持续发展导致的永久性精氨酸缺乏，促进淋巴细胞增殖，改善组织修复，但脓毒症病人补充精氨酸仍存在争议；亮氨酸可诱导蛋白质合成和减少肌肉蛋白质分解代谢，和其他支链氨基酸(BCAA)同时补充可改善营养和免疫参数，如氮平衡、前白蛋白水平、淋巴细胞计数等，也可增加肌肉蛋白质的合成[31]。CCI病人谷氨酰胺水平降低与死亡率增加有关，随机对照研究显示，补充低剂量谷氨酰胺可以降低病人ICU内死亡率和感染率，但是也有试验表明，烧伤病人外肠内营养中添加谷氨酰胺需要慎重[12，32]。因此，临床治疗中是否使用谷氨酰胺需要充分考虑利弊，评估病人疾病情况、明确使用剂量、给药时机等。

在随机对照试验中，鱼油具有降低CCI病人住院死亡率、减少感染的效果[33]，但是鱼油与其他免疫营养素联合使用可能与6个月死亡率增加有关[34]，因此是否定期补充鱼油也是临床医生需要慎重考虑的问题之一。

对于生态免疫营养益生菌的研究也一直在进行，由于CCI病人长期的危重病情压力和各种抗生素的使用，肠道的微生物群发生变化，失去了抗炎作用，病原体显著增加，容易导致感染的发生。益生菌主要是重建或恢复肠腔内微生物环境的平衡，减轻肠道生物屏障的损伤，目前益生菌的安全性已得到了证实[12]。

4.3 其他 脂肪介质是一种相对较新的有望治疗和预防CCI的药物，其成分为纯化鱼油，其通过停止白细胞浸润和激活、增强巨噬细胞对细菌和凋亡细胞的清除作用减轻炎症反应[35]。但是这还需要进一步的研究，验证其是否会减轻CCI病人全身炎症反应，使其早期恢复到功能状态。维生素A、维生素C、维生素E和锌等具有抗氧化作用，但是研究并没有显示出补充这些抗氧化物质对CCI病人的明显益处，因此不能推荐高剂量补充抗氧化维生素和微量元素[12]。研究还发现严重缺乏维生素D时病人的死亡率反而会降低，因此也不推荐常规补充维生素D[36]。

4.4 常规营养支持方法

4.4.1 营养风险评估 CCI病人病情复杂，存在全身的炎症反应，简单的营养评估量表不可准确评估营养风险。危重症营养风险评分(NUTRIC评分)是一个将病人年龄、疾病严重程度、器官功能情况、并发症、炎症指标、入住ICU前住院时间和结果联系起来进行综合评估的模型，低分(0～5分)为营养不良风险低，高分(>5分)为高营养风险组，识别机械通气时间延长和高死亡率的病人[37]。使用NUTRIC评分评估CCI病人营养风险，进行早期对症干预，对改善病人营养状态具有重要意义。此外，营养风险筛查-2002(NRS-2002)也是临床中常用的营养评价指标，初筛指标包括体质指数小于20.5 kg/m2、过去3个月体重下降、上周饮食摄入减少和患有严重疾病，病人符合其中任何一项则需进行进一步的最终筛查，筛查总分为营养受损评分、疾病严重程度评分与年龄评分(年龄≥70岁+1分，年龄<70岁+0分)的总和，总分≥3分为存在营养风险，需进行营养支持。营养主观整体评分(SGA)是一种易于操作的半定量营养状态评定方法，依据5项病史指标(体重改变、进食变化、胃肠道症状、活动能力改变和疾病导致的营养需求改变)和3项体检指标(肌肉消耗、皮下脂肪消耗和水肿)由医生做出主观整体营养状态判断。后续的研究在SGA的基础上形成的了营养评估评分(NAS评分)，主要涵盖了体质量变化、饮食摄入变化、胃肠道症状(持续>2周)以及体检指标等方面，结果分为营养良好、中间状态、营养不良3个等级[38]。危重病人的营养支持是疾病治疗过程中不可或缺的部分，营养风险评估是正确、合理使用营养支持的前提，在临床工作中ICU医护人员需根据具体情况，采取合适的营养风险评估方法，从而更好地指导营养支持实施，使病人获益最大化。

4.4.2 热量支持 CCI 病人由于长期疾病消耗，机体处于营养不良状态，当其接受再喂养时生化指标和代谢会出现障碍，包括低磷血症、低钾血症、液体过多和硫胺素缺乏等现象[39]，但早期全热量的喂养会导致出院时和第90天死亡率增加，且感染发生率也会增加[40]。最佳的热量支持是限制热量几天并逐渐增加热量摄入，同时补充维生素和微量元素[41]。因此，ICU病人应限制热量的摄入，循序渐进，使得获益最大化。

4.4.3 肠内营养 目前临床置入肠内营养鼻饲管的方法有盲置、内镜、荧光镜、超声引导、导丝或电磁辅助装置辅助置管。最常用的是盲置，但风险最高。幽门后喂养可以减少胃残余量，但是指南建议，不要常规使用幽门后喂养，除非病人有高误吸风险或喂养不耐受[42-44]，但中国指南建议，在可行的情况下常规使用幽门后喂养。在临床工作中应结合病人自身情况，考虑病情和舒适度等因素，选择适宜的管饲途径。

给予肠内营养支持时要考虑的一个因素是胃残余量，胃残余量增加是喂养不足、反胃、呕吐、误吸和呼吸机相关肺炎的危险因素[45]，但是目前胃残余量监测仍存在争议。胃残余量是胃肠喂养不耐受和胃肠道功能障碍AGI分级中的一个指标，常规对监测胃残余量可在一定程度上预测和预防CCI病人并发症如误吸和呼吸机相关肺炎[46]。然而，有随机对照试验并未显示出监测胃残余量不同阈值的益处，不进行胃残余量监测也并没有显著改善喂养效果和增加呼吸机相关肺炎的风险[47]。有指南建议，在没有其他不耐受迹象的情况下，不要常规进行胃残余量测量或不要将肠内营养胃残余量保持在500 mL以下，而加拿大危重病营养临床实践指南(CPG)不建议忽略胃残余量监测，可考虑250 mL或500 mL的胃肠外营养，以优化肠内营养的输送[12]。由此可见，应根据病人实际情况参考胃残余量监测，在正确的时机给予合适的肠内营养支持，将对需要长期营养支持的CCI病人产生至关重要的有益影响。

促进胃动力的药物可以改善胃排空延迟、喂养不耐受，改善早期肠内营养的效果。临床使用的促胃肠动力药主要是甲氧氯普胺。近年来研究显示，在24 h内使用甲氧氯普胺、红霉素、两者联合使用分别可减少62%、87%、100%的喂养不耐受，但它们的作用会随着时间增加而减弱，因此建议仅短期(5～7 d)内使用[12]。但是，目前临床尚未常规使用红霉素作为促胃动力药，在使用前应明确其效果和不良反应，权衡利弊后做出选择。另一种新型胃动素激动剂卡米新醛，可使得喂养不耐受的CCI病人胃排空加快，改善葡萄糖吸收[48]。由此可见，适宜的管饲途径、胃残余量监测配合促进胃肠动力的药物使用，可指导肠内营养支持更加有效。

4.4.4 肠外营养 常规认为，肠内营养优于肠外营养，但是有研究显示，肠外营养和肠内营养在90 d死亡率、感染并发症发生率、ICU住院时长或机械通气持续时间方面没有差异，肠外营养和肠内营养的热量和蛋白质摄入量相似[44]。还有学者提出，肠外营养和肠内营养并不会造成死亡率的差异，但肠内营养具有其他优势，能降低CCI病人的感染水平[49]。肠外营养作为肠内营养的补充，在ICU营养支持中仍不可缺少。

5 小结

目前的研究对CCI的营养支持研究强调的一个重点是，充足的蛋白质、低热量开始循序渐进的热量摄入是有益的，但免疫营养和益生菌的益处、胃残余量监测、导管的定位以及最佳的蛋白质和热量目标仍存在争议，肠内营养仍然是首选的方法，肠外营养作为补充策略仍不可忽视。CCI在老龄化背景下必然是社会、医疗的一个重大负担，合理的营养支持能够改善预后、缩短ICU住院时间等，性价比高，对重症医疗资源的有效利用具有重要意义。