中医药干预缺血性心脏病的研究概况

席葛瑛 杨庆有

1.南京中医药大学，江苏 无锡 214000；2.南京中医药大学无锡附属医院，江苏 无锡 214000

缺血性心脏病(Ischemic heart disease,IHD)是以心肌细胞缺血缺氧为主要特征的一类高发慢性疾病。调查结果显示1990～2017年IHD年增长率(2.42%)仅次于脑卒中(2.97%)，其患病率仍将不断上升，且幅度较大[1]。冠状动脉阻塞性粥样硬化斑块的发生发展阻碍了冠脉血流的通过，导致心肌细胞血供减少，引发心肌缺血。近年来，随着诊疗技术的创新与发展，IHD的发生是由于多种因素打破了心肌能量与冠脉血流间供需平衡的关系得到广泛共识，其发病可能涉及到多个途径，现已知的包括有微循环和大血管功能障碍、动脉粥样硬化斑块破裂、炎症反应、内皮相关性功能障碍、离子通道和神经系统损伤等，但仍需要更多的证据对IHD潜在机制进行进一步挖掘[2]。

随着对IHD发病机制的深入研究，对于本病的认识逐渐从“以冠状动脉狭窄为中心”转变为“心肌细胞缺血为中心”。诊断IHD的金标准和首要检查方式仍然是冠状动脉造影，其治疗手段主要为药物、介入和外科手术。由于IHD致病因素是多方面的，西药治疗作用靶点有限，常需要多药联合，调查[3]表明患者长期规范用药依从性较差，介入及外科手术对于改善血管狭窄有效，但对于微循环灌注、缺血再灌注损伤、慢血流/无复流及心肌营养等方面缺乏优势。目前，较多临床研究显示, 中医药既可有效缓解患者症状, 亦可显著改善预后。故本文从中药的组方、组分、单体以及其他中医治疗手段四个角度，对近年来中医药干预IHD的相关机制简要综述如下。

1 组方中药

组方中药是在中医辨证论治理论指导下，依据君、臣、佐、使原则配伍而成的传统中药方剂。中医学并没有缺血性心脏病的病名，常按其临床表现以“胸痹心痛病”“真心痛”等辨证论治，《金匮要略·胸痹心痛短气病脉证并治第九》言：“夫脉当取太过不及。阳微阴弦即胸痹而痛。”“阳微阴弦”作为IHD病机的高度概括在临床上得到了广泛认可，其涵盖了标本两层含义，本虚多为气虚、阳虚，标实责之脉不通，可因于瘀血、寒凝、气滞、痰浊等，尤以血瘀为甚[4]。

现代中医学者对IHD的治疗都有着独到的临证思路及用药经验，各有千秋，近年来研究颇多的当属张军平教授提出的“血-脉-心-神”一体观理论并运用平心四合法分期论治IHD[5-7]，以及吴以岭院士从“五脏特性”论治冠心病[8]。“血-脉-心-神”的辨证思路体现出IHD病程中空间整体性和时间序贯性相结合的特性，将中医整体观念与现代病理研究相融合，创新性地提出以血失清宁期、脉失畅达期、心体失养期、神不安位期4期分期论治IHD。病在血者，需益气调补脾肾之阴阳；病至脉者，当理气活血解毒；病在心者，应补益心之气阴；病及神者，急以清热养心安神。吴以岭院士认为冠心病非独治心，他脏病变均会影响心脏脉络致使脉管闭阻，故临床遣方用药需兼顾肺、脾、肝、肾，整体调补。

在中医辨证施治的前提下，组方中药的临床疗效在一定程度上得到了现代医学的阐释。实验[9]显示补阳还五汤作为益气活血化瘀的代表方剂，在缺氧环境下可能通过TGF-β1/Smad4信号通路，激活下游N-Cadherin蛋白，促进细胞间紧密连接，减少血管退化，促使新生血管成熟稳定。研究[10]表明瓜蒌薤白半夏汤可能作用于ox-LDL/Lox-1信号通路，降低血脂、MDA、Lox-1水平，提高SOD、GSX-px活性，发挥抗氧化抗动脉硬化的疗效。苓桂术甘汤经体外实验证实通过调控IKK/I-κB/NF-κB信号通路，干预下游靶点的转录调控, 抑制炎症因子网络过度激活，起到保护心肌细胞的作用[11]。

组方中药依据患者症状表现的不同，用药配伍亦不同，药物调整较多，不利于药理实验研究，但组方能够在辨病思维与辨证思路碰撞下源于临床、用于临床、益于临床，对于传统方药的不断挖掘归纳，不仅有助于指导临床实践工作者遣方用药，更有利于为成药研发提供创新思维与理论依据。

2 组分中药

组分中药是在中药学发展基础上衍生出来的一类产品，主要由多个中药有效成分提取物按照明确的组效关系配伍所得的质量可控的现代化中药[12]。组分中药药效组分准确，使用剂量小且可控，安全有效，颇受临床青睐。

丹蒌方可以通过抑制TLR4、SRB1减少ox-LDL的摄取和脂质沉积，拮抗PPARγ的过度表达，使IKK/I-κB/NF-κB信号通路失活，恢复因ox-LDL刺激所致的Bax和Bcl-2间的异常表达，从而发挥抗炎、减轻动脉粥样硬化的作用[13]。有研究[14]表明丹蒌片可以抑制过度自噬来阻止心肌细胞凋亡的途径，减轻缺血再灌注损伤(MIRI)。通过体外分组对照试验，血府逐瘀口服液能够促使SIRT1蛋白表达，显著下调细胞凋亡相关蛋白质P53、FoxO1、FoxO3、FoxO4和NF-κB水平，从而保护心肌[15]。结合动物与细胞实验，丹七片可作用于AMPK-α1和SIRT1，上调PGC-1α蛋白水平，促使Mfn1、Mfn2、NPE-2蛋白表达，维持线粒体分裂融合的动态稳定，保证细胞能量供应。除此之外，丹七片还能够在缺血条件下调节PPAR-α-CD36-CPT1A信号通路，推动内皮细胞脂肪酸β氧化，诱导血管新生[16]。

关于组分中药作用机制的研究大多围绕成药或常用药对展开，剂型多样，随着网络药理学的推广应用，组分中药的有效性及临床实用性得到了逐步科学严谨的阐明方式。组分中药从中药组方发展而来，又可一定程度上引导中药单体的研究方向，既是连接点亦是转折点，体现了传统中医与现代医学的融合与碰撞。对组分中药由宏观到微观、由组合到单体的深入探索，有助于优化中药推广利用，有利于中药药理机制的日益完善与进步。

3 单体中药

中药单体是在中药药理学研究中逐步被发现的，作用靶点明确，机制研究相对确切，在西医理论指导下亦可得以使用，同样安全可控。

丹参酮ⅡA是丹参主要有效成分中含量最高的活性成分，不仅可以抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路，减轻心肌缺血梗死并制止左心室重构[17]，还能通过激活AMPK-mTOR信号通路诱导自噬，抑制细胞凋亡，改善心功能[18]。除此之外，丹参酮ⅡA能有效减少HMGB1、IL-1β等炎症因子的释放，从而使SOD活性增强，在MIRI进程中发挥保护心肌的优势[19]。

黄芪甲苷是黄芪的主要活性成分之一，研究[20]证实其可能作用于PI3K/Akt/eNOS信号通路，使eNOS释放增加，从而达到诱导主动脉环扩张、保护血管内皮功能的目的。黄芪甲苷还可调节Nrf2/Bach1/HO-1信号通路，减轻缺氧-复氧诱发的H9c2心肌细胞MIRI[21]。最新动物实验[22]验证明了丹参酮ⅡA与黄芪甲苷均可通过PI3K/Akt及TLR4/NF-κB两条信号通路稳定动脉粥样硬化斑块，降低心肌缺血缺氧的发生几率。

白藜芦醇是一种天然多酚类植物抗毒素，目前研究[23]阐明了白藜芦醇能够抑制STIMI1过度表达，使其介导的细胞内Ca2+积累减少，发挥凋亡活性，保护心肌细胞。此外，白藜芦醇可以显著降低大鼠体内超氧化物和丙二醛的生成，提高SOD活性,通过VEGF-B/AMPK/eNOS/NO信号通路,促内皮新生，治疗大鼠用异丙肾上腺素诱导的心肌梗死[24]。

丹参酮、黄芪甲苷、白藜芦醇是近年来研究较透彻的三种单体成分，除此之外，丹酚酸B、葛根素、人参皂苷、姜黄素、白芍总苷、黄芪多糖、栀子苷、九龙藤总黄酮、荭草苷等均可干预IHD，或作用于抑制心肌细胞凋亡，或作用于细胞自噬，或作用于抗炎抗氧化等。

4 其他

针灸作为一种传统辅助治疗手段，在临床实践中能发挥改善症状、优化生存质量、降低死亡风险等作用，与其他治疗方法协同起效，发挥中西医结合治疗的优势。现已知心肌缺血预处理是目前有效的内源性保护机制之一, 可增强心脏对随后长时间缺血损伤的抵抗力与耐受力[25]。实验表明[26]针灸预处理能达到与缺血预处理相似的保护效应,并且提出该效应可能是通过防止心肌细胞过度自噬实现的，同时比较实验数据可知电针预处理相较于缺血预处理和艾灸预处理可能对心肌缺血后的细胞自噬能力调控得更为适度最新研究探索出电针预处理可能是通过LKB1/AMPK/PFK2信号通路影响自噬过程来防治心肌缺血损伤[27]。基础研究[28]证实SIRT1的抑制与激活与心肌缺血的发生发展关系密切，“标本配穴”电针可激活SIRT1的高表达途径，达到减少心肌损伤时缺血区域面积的目的。电针针刺“足三里”“内关”“关元”可增强PI3K及AktmRNA的表达，有效抑制低氧诱发的心肌细胞凋亡，亦可在缺血再灌注损伤中发挥保护作用，且疗效优于单取内关[29]。

除研究较多的针灸治疗外，其他的内病外治法在临床上亦证实有效，包括贴敷、涂擦、穴位注射、埋线、离子导入、激光照射、雾化吸入和推拿按摩等[30]。但中医外治法具体如何奏效，针对IHD的作用靶点及通路目前仍缺乏基础研究数据支持。

5 讨论

缺血性心脏病受多因素共同影响，发病率逐年上升，由“以冠状动脉狭窄为中心”转变为“心肌缺血为中心”的共识要求下需要在现有技术资源支持下挖掘更有效且安全可靠的治疗方法。中医药文化源远流长，逐步与时俱进，不断与现代医学碰撞、融合、升华，从组方、组分到单体，中药防治缺血性心脏病的临床有效性一步步得到验证，中医治疗手段也在理论指导下日趋丰富。

目前，关于组方中药，临床研究面临着在辨证施治方面百家争鸣的局势，尚待整合与创新，在实验研究层面，仍缺乏基于治则治法的有效作用机制。关于组分中药和单体中药，研究对象多而广，药效靶点或通路纷繁复杂，还需要大量实验去证实。现有实验针对MIRI研究较多，对于慢血流/无复流、微循环障碍、能量代谢等方面研究尚不足。在药剂研究方面，传统方剂与中药制剂的远期疗效未予验证，长期服药是否会引起不良反应仍有待深入探讨。