新辅助抗程序性细胞死亡受体-1免疫治疗联合化疗后手术治疗ⅢA期非小细胞肺癌的临床研究

周 瑜

（重庆市垫江县人民医院胸外科，重庆 408300）

肺癌的发病率及死亡率逐年提升。肺癌的致病因素目前尚不明确，最近有相关研究表明[1]，如果人群长期吸烟，其肺癌的发生率会越来越高。还有研究表示[2]：长时间大量吸烟的肺癌发生率高于不吸烟者的20倍左右。目前，我国首次吸烟人群越来越年轻化，导致肺癌的发生率逐年提升[3]。目前临床中多采用含铂类药物进行化疗治疗，单纯应用多西他赛化疗，疗效不甚理想[4]。近些年来，程序性细胞死亡受体-1（PD-1）逐渐应用于ⅢA期非小细胞肺癌的治疗中，其能够对T细胞的应答产生抑制作用，从而促使T细胞发生凋亡[5]。本次研究旨在分析针对ⅢA期非小细胞肺癌采取新辅助抗PD-1免疫治疗联合化疗的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年7月至2020年5月重庆市垫江县人民医院收治的60例ⅢA期非小细胞肺癌患者作为研究对象，依据随机数字表法分为对照组和观察组，各30例。对照组患者中男性18例，女性12例；年龄45～65岁，平均年龄（55.16±6.23）岁；体质量指数（BMI）为22～33 kg/m2，平均BMI（28.56±4.03）kg/m2。观察组患者中男性17例，女性13例；年龄44～65岁，平均年龄（55.38±6.52）岁；BMI 22～33 kg/m2，平均BMI（28.13±3.89）kg/m2。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经重庆市垫江县人民医院医学伦理委员会通过，患者均知情并签署知情同意书。纳入标准：①符合ⅢA期非小细胞肺癌诊断标准[6]的患者：早期非小细胞肺癌往往无任何症状，大多在行胸片或胸部CT检查时发现。咳嗽是早期最常出现的症状。当有继发感染时，痰量增多呈黏液脓性。通常表现为支气管、肺局部炎症表现，常有刺激性干咳，或被患者描述为“吸烟性咳嗽”。②TNM分期Ⅱ～Ⅲ期。排除标准：①合并颅内肿瘤患者；②研究开展前经过药物控制的患者；③合并精神疾病患者。

1.2 治疗方法 对照组患者运用临床常规化疗方法，观察组患者在前者治疗基础上，联合新辅助抗PD-1免疫疗法进行治疗。常规化疗治疗：静脉滴注75 mg/m2多西他赛（扬子江药业集团有限公司，国药准字H20093850，规格：0.5 mL∶20 mg），滴注时间为60 min，每21 d治疗1次，计1个疗程，共需治疗3个疗程。新辅助抗PD-1免疫疗法：静脉滴注3 mg/kg的抗PD-1（苏州众合生物医药科技有限公司；上海君实生物工程有限公司，国药准字S20180015，规格：240 mg∶6 mL），滴注时间为60 min，每14 d治疗1次，计1个疗程，共需治疗4个疗程。

1.3 观察指标 ①治疗后临床疗效：完全缓解：CR；部分缓解：PR；稳定：SD；进展：PD。②治疗前后的肿瘤标志物水平[细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、癌胚抗原（CEA）]。③治疗前后的T细胞亚群水平（包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）。④治疗前后的血清超氧化物歧化酶（SOD）水平、血清丙二醛（MDA）水平。肿瘤标志物、T细胞亚群水平、血清SOD水平、血清MDA水平的检测方法：分别采集患者静脉血5 mL，然后以4 000 r/min的速度离心10 min（T细胞亚群以1 000 r/min的速度离心10 min），肿瘤标志物通过酶联免疫吸附法进行检测；通过血气分析仪（美国麦迪卡，型号： EasyBloodGas）对患者的血清SOD水平、血清MDA水平进行检测；通过流式细胞仪（德国Partec，型号：Pas）对T细胞亚群进行检测。⑤比较两组患者的不良反应（骨髓移植、蛋白尿、恶心呕吐、脱发）发生率：不良反应发生率=不良反应发生例数/总例数×100%。

1.4 统计学分析 本研究中的数据使用SPSS 22.0软件完成统计学分析。计数资料以[例（%）]表示，采用t检验；计量资料以（±s）表示，采用χ2检验；等级资料则采用秩和检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效比较 观察组患者经治疗后临床疗效优于对照组，两组差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者的临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组患者治疗前后的肿瘤标志物水平比较 治疗后，两组患者的肿瘤标志物水平较治疗前均降低，且观察组患者的两项肿瘤标志物水平均较对照组患者更低，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后的肿瘤标志物水平比较（ ±s ）

表2 两组患者治疗前后的肿瘤标志物水平比较（ ±s ）

注：与治疗前比较，*P＜0.05。CYFRA21-1：细胞角蛋白19片段；CEA：癌胚抗原。

组别 例数CYFRA21-1（ng/mL） CEA（ng/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组305.54±1.252.38±0.29*18.41±5.16 8.24±2.26*对照组305.58±1.293.69±1.03*18.11±5.1811.48±3.74*t值 -0.122 -6.705 0.225 -4.161 P值 0.903 ＜0.001 0.823 ＜0.001

2.3 两组患者治疗前后的T细胞亚群水平比较 治疗后，两组患者T细胞亚群水平均有所改善，具体来讲，观察组患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于对照组，CD8+低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后的T细胞亚群水平比较（ ±s ）

注：与治疗前比较，*P＜0.05。

组别 例数 CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 30 51.51±3.45 67.45±1.03* 25.59±1.89 36.54±2.09* 27.86±1.77 21.87±1.29* 0.64±0.13 1.98±0.46*对照组 30 50.51±3.43 60.37±1.19* 25.50±1.88 30.54±2.05* 27.13±1.76 23.07±1.28* 0.62±0.12 1.07±0.20*t值 1.126 24.639 0.185 11.226 1.602 -3.617 -0.619 -9.937 P值 0.265 ＜0.001 0.854 ＜0.001 0.115 0.001 0.538 ＜0.001

2.4 两组患者治疗前后的血清SOD水平、血清MDA水平比较 治疗后，两组患者血清SOD、MDA水平均较治疗前降低，且观察组患者的血清SOD、MDA水平均较对照组更低，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表4。

表4 两组患者治疗前后的血清SOD水平、血清MDA水平（ ±s ）

表4 两组患者治疗前后的血清SOD水平、血清MDA水平（ ±s ）

注：与治疗前比较，*P＜0.05。SOD：超氧化物歧化酶；MDA：丙二醛。

组别 例数血清SOD（μmol/mL） 血清MDA（nmol/mL）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组3073.41±1.4559.01±3.65*5.42±1.434.36±0.11*对照组3072.98±1.6264.82±2.76*5.30±1.525.01±0.76*t值 1.083 6.954 0.315 4.408 P值 0.283 ＜0.001 0.754 ＜0.001

2.5 两组患者的不良反应发生率比较情况 观察组患者的不良反应发生率（20.00%）较对照组（46.67%）更低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 两组患者的不良反应发生率比较情况[例（%）]

3 讨论

按照病理分型，肺癌可以分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌[7]，其中非小细胞肺癌所占比重为所有肺癌患者的70%左右[8-9]，大部分肺癌患者确诊时已处于病情中、后期阶段[10]。外科手术治疗虽然可以得到良好的治疗效果，但是，术后预后效果较差。因此，临床中针对非小细胞肺癌患者一般会采用化疗方案进行治疗[11]。

有研究表示[12]，PD-1/PD-配体-1之间的互相作用，能够对T细胞的增殖、过度活化引发的炎症损伤产生抑制作用，使抗原特异性T细胞发生凋亡，并且能够阻断PD-1/PD-L1的信号通路，提高机体免疫系统对肿瘤细胞的杀伤能力。本次研究结果表明：观察组患者疗效强于对照组，说明新辅助抗PD-1免疫治疗联合化疗可得到良好的临床疗效；观察组患者CYFRA21-1、CEA水平均低于对照组，CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均优于对照组。CYFRA21/1属于非小细胞肺癌的首选肿瘤标志物，CEA也是最早被证实的肿瘤标志物[13-14]。从本研究中可以看出，抗PD-1免疫疗法辅助化疗可以对T细胞的增殖产生有效抑制，从而促进细胞凋亡，进而降低肿瘤标志物水平；另一方面可使抗原特异性T细胞发生凋亡，并且能阻断PD-1/PD-L1信号通路，使机体免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用明显增强。有研究表示[15]，PD-1/PD-L1之间的互相作用，能够对T细胞的增殖、过度活化引发的炎症损伤产生抑制作用。本研究结果显示，观察组患者的血清SOD、MDA水平均较对照组更低，证实了上述结论。此外，本研究中，观察组患者的不良反应发生率低于对照组患者。这说明新辅助抗PD-1免疫治疗联合化疗治疗，除了可以保证治疗效果，还可以保证治疗的安全性。

综上所述，ⅢA期非小细胞肺癌患者通过接受新辅助抗PD-1免疫治疗联合化疗后手术，可以得到良好的临床疗效，改善各项肿瘤标志物水平，且安全性相对较高，值得应用。