中医药通过干预炎症因子靶向影响胰岛素信号通路治疗胰岛素抵抗的研究进展

王 冬,苏 明

(1.天津中医药大学,天津 301617;2.天津市中医药研究院附属医院,天津 300120)

糖尿病已成为危害人类生命健康的主要疾病之一,其中以2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)居多,随着经济的发展,人们生活水平的提高,我国T2DM的患病率呈逐步上升趋势。T2DM的发病机制至今尚不明确,通常认为胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)和/或胰岛素分泌异常是T2DM的主要发病机制[1]。胰岛素作用于人体内的胰岛素受体,并通过信号通路传递,其中部分通路与炎症传导通路之间有复杂的交叉关系,若炎症因子占据胰岛信号通路上的位点可导致IR[2]。西医治疗T2DM的药物种类众多,如胰岛素促泌剂磺胺类和非磺胺类药物,胰岛素增敏剂双胍类和噻唑烷二酮类药物等,但长期服用可能导致不良反应,如噻唑烷二酮类药物可增加骨折、膀胱癌及心血管病变的风险,双胍类药物常引发胃肠道不适。中医药可以通过干预炎性反应靶向影响胰岛素信号通路的传导,改善IR,从而治疗T2DM。

1 现代医学对IR的认识

IR是指胰岛素的主要靶器官如骨骼肌、脂肪、肝脏等对胰岛素的敏感性降低,导致外周组织内的葡萄糖摄取和利用障碍。IR初期,机体代偿性产生更多的胰岛素,以维持血糖正常水平,而高浓度的胰岛素会进一步损害胰岛β细胞,胰岛β细胞被损害到一定程度时,不能产生足够维持人体正常胰岛素敏感性的胰岛素,会出现糖耐量降低,导致T2DM[3]。

关于IR产生的机制,通常认为与肥胖及细胞内缺陷有关。肥胖人群的IR发病率较高,因肥胖人群体内游离脂肪酸(FFA)含量较高,可抑制机体葡萄糖氧化,进而抑制骨骼肌等外周组织对于葡萄糖的摄取和利用[4]。细胞内缺陷主要是指线粒体数量及功能异常,导致组织对于葡萄糖的利用率降低[5]。研究发现,血液中FFA含量增多可能导致内质网应激(ERS),导致炎性反应发生;细胞内线粒体功能异常,会诱发蛋白质在内质网错误折叠甚至未折叠,进而引发ERS,产生炎性反应,最终影响胰岛素信号通路的正常传递,引发IR[6]。

2 炎症因子与胰岛素信号通路

胰岛素信号传导的过程可概括为胰岛素与受体结合后,刺激受体酪氨酸自磷酸化,激活激酶,使胰岛素受体底物(IRS)等底物接头蛋白磷酸化,激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和丙酮酸脱氢酶激酶1(Akt),传导信号至蛋白激酶B和葡萄糖转运蛋白,葡萄糖转运蛋白4囊泡转运向质膜,开启葡萄糖转运。研究表明,炎症因子具有干扰胰岛素信号传导的作用[7],涉及IκB激酶β/核因子-κB(NF-κB)通路、PI3 K/Akt通路、细胞因子信号传导抑制物通路及蛋白激酶C通路等多个信号通路[8]。炎症传导通路与胰岛素信号通路的交叉关系复杂,当炎症因子作用于炎症传导通路与胰岛素信号通路上的某些交叉位点时,胰岛素信号通路上的受体则不能与其相应的蛋白酶相结合,信号传导就会受到干扰,从而导致IR的发生[9]。

3 中医对IR的认识

中医无IR的记载,根据其临床表现可归于“消渴”范畴。消渴一词首次见于«黄帝内经»:“此肥美之所发也……故其气上溢,转为消渴。”指出消渴的主要病因为五脏虚弱、过食肥甘厚腻、情志失调等。«诸病源候论·消渴候»言:“夫消渴者,渴不止,小便多是也。”«外台秘要·消中消渴肾消»言:“渴而饮水多,小便数,无脂似麸片甜者,皆是消渴病也。”消渴的病机为本虚标实,其虚在于脾虚、肝郁等,其实在于痰湿、瘀血、浊毒等,中医认为脾虚、肝郁、阴虚、血瘀、痰湿均可导致消渴,其中浊毒是致病的关键因素。浊毒是脏腑功能失调、气血津液代谢异常所形成的病理产物,高浓度血糖、血脂及痰湿、瘀血等都属于浊毒的范畴。机体内的浊毒若未得到及时清除,则会毒害胰岛β细胞,导致胰岛素敏感性降低,发为消渴。从脏腑功能角度看,脾不散精是消渴的发病关键,此处“精”是指水谷精微,也就是葡萄糖、蛋白质等营养物质,精微物质不能散布到全身,留滞于血液之中,乃成消渴。李敬林教授认为消渴的发生与情志不遂、肝失疏泄密切相关,治疗上提倡调畅情志、疏肝解郁[10]。从气血津液角度来看,消渴可以影响人体气血运行,体内燥热偏盛,津液耗伤,亦可使血行不畅以致血瘀。吉福玲等[11]认为气机失调是消渴的基本病机,气机失调可导致脏腑功能异常,发为该病。周国英教授认为血瘀是贯穿消渴病程的重要因素,治疗要注重养血活血,切忌破血太过,伤及正气[12]。

4 中医药干预炎症因子靶向影响胰岛素信号通路治疗IR

4.1 单味中药治疗IR的机制 黄连具有清热解毒之功效。李建功等[13]研究发现,黄连中的有效成分小檗碱可以抑制NF-κB的生成,且小檗碱剂量越大对NF-κB的抑制效果越明显。余婵娟等[14]研究发现,黄芪中的黄芪甲苷Ⅳ可通过激活核因子E2相关因子2(Nrf2)-抗氧化反应元件(ARE)通路,提高Nrf2转录活性,抑制NF-κB转录活性,改善IR。此外,葛根中的葛根素可以上调PI3K/Akt通路中PI3K表达及Akt蛋白磷酸活化水平,提高糖原合成酶活性,降低血糖水平,改善IR[15]。明日叶中的明日叶查尔酮[16]可上调PI3K/Akt通路中m RNA表达水平,逆转PI3K/Akt通路传导障碍,改善IR。聂绪强等[17]发现吴茱萸中的吴茱萸次碱可以激活糖尿病大鼠肝脏及骨骼肌中IRS-1/PI3K/Akt胰岛素信号传导通路,提高机体对胰岛素的敏感性。张之弘[18]发现当归多糖能促进糖尿病大鼠IRS-1/PI3Kp85/GLUT4 mRNA的表达,改善IR。

4.2 中药复方治疗IR的机制 T2DM患者肝脏胰岛素信号传导PI3K/Akt通路上的PI3Kp110、Aktser473磷酸化水平均呈下降趋势。研究表明,养阴清热类中药通过上调PI3K/Akt m RNA及蛋白的表达,改善T2DM大鼠糖脂代谢及胰岛素抵抗[19]。六味地黄汤可以通过降低T2DM患者空腹血糖,降低血清胰岛素、环磷酸腺苷含量,改善胰岛素抵抗[20]。郭明飞[21]研究发现黄地安消胶囊可调控PI3K/AKT信号通路蛋白活性,增强IRS-1/PI3K/Akt m RNA及蛋白表达,增强信号通路传导,促进葡萄糖向糖原转化,抑制肝脏的糖异生,改善IR。刘桠等[22]发现补阳还五汤可有效增加IRS-1 mRNA的表达,减轻中枢IR。高雪[23]研究发现芪地糖肾颗粒能够通过降低胰岛素信号抑制因子p38mapk的活性,恢复IRS-1的丝氨酸/酪氨酸残基磷酸化平衡及胰岛素信号的正常传导。研究发现,交泰丸可上调骨骼肌PI3Kp85亚单位的表达,增强P13K通路胰岛素信号传导,改善IR[24]。研究显示,复方贞术调脂方(女贞子、佛手、白术、三七等)可激活PI3K通路,有效调节代谢综合征大鼠脂肪组织PI3Kp85 mRNA水平,改善IR[25]。综上所述,单味中药及中药复方都可以通过干预炎症因子影响胰岛素信号通路,从而改善IR。

5 小结

中医以整体观念为核心,注重辨证论治,通过整体调节以改善机体代谢状态,在防治IR方面具有多通路、多环节、多靶点的优势,已成为临床研究的热点之一。然而中药的有效成分复杂,中药复方的分子机制研究较为匮乏,在中医药治疗T2DM及IR方面仍缺乏高质量证据,今后应着重开展在分子水平阐明中药复方作用机制的研究,并开展系统化、规范化的多中心、大样本随机对照试验,从而为中医药治疗T2DM及其他代谢性疾病提供科学依据。