黄芪甲苷对心力衰竭保护作用机制的研究进展

王 静

(山东省淄博世博高新医院,山东 淄博 255086)

心力衰竭(heart failure,HF)已成为严重威胁人类健康的一个全球性公共健康问题。研究表明,60岁以下人群HF的发病率低于2%,而75岁以上人群的发病率则在10%以上[1]。根据美国心脏协会(AHA)发布的数据,2012—2030年美国的HF发病率将增加46%[2]。HF预后较差,急性HF患者1年全因死亡率为17.4%,慢性稳定型HF患者1年全因死亡率为7.2%[3],5年全因死亡率为50%左右[4]。目前,治疗HF的药物主要有利尿剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)等,但长期服用上述药物可出现电解质紊乱、低血压等不良反应。

心力衰竭属中医“心衰病”范畴。中医认为,该病因心脏本身疾病或他脏病变,如禀赋不足,外感六淫,内伤七情,过度劳倦,药物失宜,饮食失节等,导致阴阳虚衰,脏腑功能虚弱,心失所主[5]。该病病位在心,涉及肺、肾,以心肺气虚为主。有研究指出,以黄芪为君药治疗HF,临床疗效明显[6]。黄芪具有益心肺之气、利水消肿之功。黄芪甲苷Ⅳ(AS-Ⅳ)是黄芪的主要成分,其在治疗HF方面具有良好的有效性和安全性,故本文对AS-Ⅳ在HF治疗中的作用机制进行综述。

1 保护心肌缺血

研究表明,AS-Ⅳ能够保护新生大鼠原代心肌细胞免受缺氧/复氧(A/R)损伤[7]。CHENG S等[8]研究发现AS-Ⅳ可通过减轻心肌胶原沉积,抑制炎症性TLR4/NF-κB活化,减少细胞凋亡等,以改善心肌超微结构损伤,保护心肌缺血。Hes1是Notch1信号通路的下游靶基因,二者在心肌缺血后均表达增加,具有保护心肌细胞的作用[9]。AS-Ⅳ可通过提高Hes1蛋白水平以发挥保护心肌细胞的作用,而Notch1抑制剂DAPT可以抑制AS-Ⅳ对A/R损伤的保护作用,提示AS-Ⅳ可以通过Notch1/Hes1信号通路保护脑缺血再灌注损伤[10]。

2 调节肌浆网钙离子泵

心肌的收缩和舒张过程与细胞内钙离子(Ca2＋)的浓度有关,而Ca2＋的浓度主要受肌浆网(SR)的调节。研究发现,AS-Ⅳ治疗可以预防大鼠异丙肾上腺素(ISO)诱导的大鼠严重心肌损伤和HF,机制可能与SR的Ca2＋泵功能恢复有关[11]。ZHAO M M等[12]利用膜片钳技术,通过测定豚鼠心肌细胞、Ca2＋电流及电荷耦合成像系统动态观察细胞内Ca2＋变化,发现AS-Ⅳ可降低L型Ca2＋通道活性,并减弱心肌细胞外Ca2＋内流,激活细胞内Ca2＋释放,使细胞内Ca2＋保持稳定。

3 促进血管生成

血管生成参与细胞外基质重塑、内皮细胞增殖、迁移和组装成毛细血管结构的过程。血管生成被认为是治疗HF的潜在有效途径。既往体外研究表明,AS-Ⅳ可促进人脐静脉内皮细胞增殖、迁移和血管形成[13]。AS-Ⅳ可以通过促进血管生成以减轻HF,如SUI Y B等[14]研究发现AS-Ⅳ可显著增加缺血心脏的血管密度,促进血小板内皮细胞黏附分子和血管内皮生长因子(VEGF)的表达,提示血管生成,其机制可能是诱导JAK和STAT3磷酸化,增强STAT3调节的VEGF启动子活性,从而促进血管生成以减轻HF。

4 改善心肌能量代谢

在正常心肌能量代谢中,三磷酸腺苷(ATP)的供给主要由线粒体中的游离脂肪酸和葡萄糖提供,其中脂肪酸的氧化占总能量供应的60%～90%。当发生HF时,参与脂肪酸代谢的关键酶被下调,葡萄糖成为代谢和ATP生成的主要底物[15]。脂肪酸氧化酶(FAO)基因决定心脏利用脂肪酸的能力。过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)是FAO基因的主要转录调节因子[16]。转移能量底物的利用将是治疗HF的一种新策略。研究表明,AS-Ⅳ通过激活PPARα将糖酵解转化为FAO而减轻HF[17]。AS-Ⅳ可以通过增加耗氧量以增强ATP的产生和线粒体功能[18]。因此,AS-Ⅳ可通过激活PPARα增加FAO,从而发挥对心脏的保护作用。

5 抑制心肌纤维化

心肌纤维化在心肌重塑和HF过程中起着重要作用,其是指心肌正常组织结构中胶原纤维的过度积累或胶原成分的变化。在急性心肌梗死(AMI)诱发的HF大鼠中,AS-Ⅳ可通过减轻心肌胶原沉积以改善心脏功能[8]。相关研究表明,AS-Ⅳ可以显著减少ISO诱导的大鼠心肌纤维化[19]。AS-Ⅳ可下调TRPM7蛋白表达,阻断缺氧诱导的心脏成纤维细胞纤维化[20]。ISO能够触发心脏成纤维细胞的增殖和Ⅰ型胶原的合成,并导致活性氧(ROS)和促分裂原激活的蛋白激酶(MAPKs)磷酸化水平升高。AS-Ⅳ抑制大鼠心肌成纤维细胞中ISO诱导的纤维化和MAPK活化[21]。ROS清除剂N-乙酰半胱氨酸可以模拟AS-Ⅳ在纤维化中的抑制作用,这表明阻断ROS介导的MAPK活化在该过程中起着重要作用[22]。

6 减少心肌细胞凋亡

心肌细胞凋亡在HF发展中发挥着关键作用。AMI可诱导大鼠HF,导致心肌细胞凋亡增加,并伴随TLR4基因及其下游蛋白 NF-κB的表达升高[8]。TLR4基因激活可能触发心肌细胞中NF-κB的表达,最终诱导心肌细胞凋亡,AS-Ⅳ可以下调缺血再灌注损伤大鼠的TLR4/NF-κB信号通路,并抑制心肌细胞凋亡[23]。研究证实,AS-Ⅳ减少心肌细胞凋亡是通过抑制TLR4/NF-κB途径介导的,这可能是AS-Ⅳ对HF产生治疗作用的机制之一[24]。MEI M等[25]发现AS-Ⅳ可通过增加Bcl-2表达,降低Bax表达,改善线粒体结构的完整性和线粒体膜电位(MMP),以降低细胞凋亡率。此外,在阿霉素引起的心脏毒性中,AS-Ⅳ通过PI3K/Akt激活的线粒体凋亡途径显著抑制细胞凋亡[26]。

7 抗炎性反应

转录因子激活和下游炎症细胞因子的释放是炎性反应造成继发性损伤的主要原因[27]。NF-κB是多种炎症细胞因子的常见转录因子。AS-Ⅳ对炎症具有很强的拮抗作用。研究发现,AS-Ⅳ可通过抑制AMI诱发的HF大鼠的TLR4/NF-κB途径,抑制高度活化的炎性反应[8]。在ISO诱导的大鼠心肌肥大模型中,AS-Ⅳ可降低大鼠NF-κB p65蛋白的核胞质比,提高胞质核因子κB抑制因子α(IκBα)蛋白表达,使相关炎症细胞因子的表达下调[28]。在LPS诱导的HF小鼠中,AS-Ⅳ可以阻滞NF-κB信号通路,并激活PI3 K/AKT信号通路,从而降低血清炎症细胞因子水平[29]。

8 小结

AS-Ⅳ的保护作用包括保护心肌缺血,调节SR的Ca2＋泵,促进血管生成,改善心肌能量代谢,抑制心肌纤维化等,但这些研究仍处于HF啮齿动物或细胞模型的实验研究阶段,尚缺乏临床试验研究,且AS-Ⅳ在HF中的分子机制仍需深入研究。AS-Ⅳ作为一种源自黄芪的中药单体,用于治疗HF患者具有潜在的临床应用价值。