从厥阴证角度谈运用乌梅丸治疗乳腺癌的作用机理

姜玉婷 张 莉 杨 玲

（1 山东第一医科大学第二附属医院中医科，山东 泰安 271000；2 山东第一医科大学第二附属医院血液科，山东 泰安 271000）

乌梅丸出自张仲景《伤寒论：厥阴病与脉象辨证论治》第338条，是治疗厥阴病的主要方剂。其方剂组成为：乌梅300枚、黄连16两、附子6两、当归4两、细辛6两、干姜10两、黄柏6两、桂枝6两、人参6两、蜀椒4两共10味药组成[1]。综观乌梅丸中酸味药、辛味药苦味药与甘味药并用，寒热互用，攻补兼施。本方在《伤寒论》中原用于治疗吐蛔证[2]。传承千年，后世医家因其为厥阴证主方，凡是病机属寒热错杂、厥阴风动的病证，多以乌梅丸加减治疗，由此乌梅丸的临床应用范围不断扩大[3]，也包括用于恶性肿瘤的治疗干预。现代医家将乌梅丸或改良方应用于恶性肿瘤的临床治疗已取得一定进展。笔者通过临床实践发现乳腺癌的临床表现多有寒热错杂，阴阳乖违之象，符合厥阴证的病机，且与乌梅丸的主治相契合。本文拟探讨从厥阴证角度运用乌梅丸治疗乳腺癌作用机理，为应用乌梅丸治疗乳腺癌的提供理论支持。

1 理论基础

中医将乳腺癌称为“乳岩”“乳石痈”等，作为当代女性最常见的恶性肿瘤之一，乳腺癌占全球女性恶性肿瘤发病率的25%[4]。我国每年新增病例约23万例，且以3%～4%的比率逐年递增[5]。关于乳腺癌的病因病机，历代医家论述颇多，其中正气虚，脏腑阴阳失调之为本，气郁、痰凝、瘀血结聚为标是多数医家认可的基本病机。乳腺癌发病与肝脾肾三脏关系密切，临床表现多有寒热错杂，虚实并现的特点，符合厥阴主症的特征，临床实践中发现肝气郁结为乳腺癌脏腑病机的关键，而肝为足厥阴经所络属之脏，故经络辨证则将乳腺癌归辨为厥阴病[6]。

1.1 厥阴病与乳腺癌 提到厥阴，众所周知是“阴尽阳生”。如果阴进阳退则生寒，阴阳的整个趋势在向寒转化，反过来说，阳进阴退则生热，如此阴阳往复之间就形成一种开合的势态，就像是扇子左右摆动就会产生风。厥阴生理上由阴出阳，这个过程就是阴阳协调，相互配合而成。人体处在这种状态就充满生机。如果阴阳出入之机不顺，就是所谓“阴阳不相顺接”的厥阴病。如果阴阳不能和合交往，就形成动荡、碰撞，即“厥阴风动”，中医称此风为贼风，即有害之风，而厥阴风木的核心是肝，因为厥阴两经是以足厥阴肝经为主的[7]。厥阴病，为什么会出现寒热错杂之象，这恰恰与前述讲的阴阳进退有关，同时也跟肝木本身特点有关，因为肝属木行受气于肾水，其气盛则充养心火，所以肝木功能失常就可以引起水火的异常，引起寒热错杂的现象。而虚实错杂则是因为肝为将军之官，特点是体阴而用阳，肝用易亢，肝体易虚，肝之阴体易消耗，阳气易浮动，所以就容易呈现虚实错杂的状态。通过以上论述，可进一步明确厥阴主证阴阳失调、寒热错杂，肝风内动是其重要的病机。不同于其他经络的寒热错杂证，厥阴的寒热错杂是在寒热错杂中夹有动风。《伤寒论•辨厥阴病脉证并治》提出：“凡厥者，阴阳气不相顺接，便为厥。”即“阴阳气不相顺接”是导致厥证的基本病机[8]。“阴阳气不相顺接”同样是乳腺癌发生发展的基本病机。《内经•百病始生》指出：“积之始生，得寒乃生，厥乃成积也。”由于阳气不足不能有效推动精血等阴性物质的运动，而导致阴性物质聚集，从而形成乳腺癌。由此可见，乳腺癌的发生与人体经脉气血津液的循环障碍，阴阳气不相顺接密切相关。尤其当乳腺癌极易转移，癌毒循经扩散，与厥阴风动有许多相似之处。

1.2 厥阴经与乳腺癌 乳房位于胸外体表，“经络所过，病之所及”。乳房与肝经、肾经、脾经、胃经、心包经均有密切关系。《黄帝内经》指出“足阳明胃经，行贯乳中；足太阴脾经，络胃上膈，布于胸中；足厥阴肝经上膈，布胸胁绕乳头而行；足少阴肾经，上贯肝膈而与乳联”。手厥阴经的经脉、与经别和经筋循行都经过胸部。两乳位于胸部，尤其乳腺癌转移的器官也多为手足厥阴经循行所过之处。故而乳腺癌与厥阴经，尤其是足厥阴经密切相关。

1.3 厥阴脏与乳腺癌 厥阴脏为心包与肝，外邪侵入厥阴，肝失疏泄而心包之火上炎，不能下温肾水养肝木，导致人体气机郁滞而不畅，各脏腑功能失调，阴阳不能平衡而成病。当前临床大多数医家将肝郁气滞做为乳腺癌基本病机之一。肝与春气相应，春季阴尽阳生，阳气初升尚处于萌芽状态，肝本身易发生阳气虚馁的情况，当肝阳虚时，升动无力失于条达，故而肝阳虚而气行不畅致郁，肝气郁积化热。形成阳虚火郁寒热错杂之证，如尤在泾所言：“馁弱之阳伏而不布，必郁而化热”。其机理即如《伤寒贯珠集》中所提到的“积阴之下，必有伏阳”。金代医家窦汉卿指出：“乳岩乃阴极阳衰，虚阳积而与，血无阳安散，故此血渗于心经，即生此疾。”故而肝气阳虚不化、阴毒积聚也是乳腺癌的基本病机之一。

另外肝主主疏泄负责调节情绪，当人的需求得不到满足，容易出现情绪抑郁，情志不畅进一步影响肝气疏泄功能，肝郁气滞，不能推动血液正常运行，停聚则为瘀血；另一方面肝木克脾土，肝郁则乘脾，致脾气运化水液功能失调，水液停聚成痰，若痰瘀交结，积聚于乳络，最终导致乳腺癌。

2 乌梅丸的现代药理机制

当前有一部分医家认识到肿瘤寒热错杂、虚实并见及其易转移类厥阴风动的特点，运用乌梅丸治疗多种恶性肿瘤，取得了明确的临床疗效。如乌梅丸治疗肺癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、结直肠癌、卵巢癌等肿瘤。疼痛是胰腺癌患者的突出症状，严重影响患者生存质量，应用乌梅丸可以改善疼痛证候评分[9]。有报道乌梅丸联合靶向药物治疗晚期胆管癌患者后，不仅患者身体状况得到改善，尤其癌痛得到缓解，表明乌梅丸能在一定程度上减少靶向药物的不良反应[10]。在临床实践中，本研究团队观察到乌梅丸可以显著改善乳腺癌转移患者的症状并延长其生存期。

药理学理论表明，乌梅丸组方中治疗乳腺癌的重要活性成分有槲皮素、山奈酚、芝麻素、β-谷甾醇等。①槲皮素可以抑制H3122细胞的上皮-间充质转化（EMT），可增加E-钙黏蛋白和ZO-1的表达，降低纤维连接蛋白和波形蛋白的表达，减少表皮细胞的分泌；可以抑制细胞生长因子（EGF）、肝细胞生长因子（HGF）和抑制蜗牛转录因子表达的能力，最终起到抑制H3122细胞入侵的作用[11]。②山奈酚有效抑制雌激素受体相关受体α（ERRα）的表达，同时下调N-钙黏蛋白和Snail-2的表达，上调E-钙黏蛋白和Snail-2的表达，从而降低A549细胞的侵袭和迁移能力。钙黏蛋白的表达[12]。③芝麻素与顺铂合用后能产生协同效应，抑制H460细胞增殖。④通过阻断G2/M期细胞周期，β-谷甾醇对A549细胞产生增殖抑制作用，同时，β-谷甾醇也可以促进A549细胞凋亡[13]。通过蛋白质相互作用分析发现，IL-6、VEGFA、Caspase-3、EGFR、MAPK8等蛋白是乌梅丸治疗恶性肿瘤的重要靶点。各种肿瘤的转移过程IL-6均有参与，其主要机制是IL-6可以通过调节白细胞介素6受体（IL-6R）从而刺激癌细胞的上皮-间质转变，由此促使肿瘤的侵袭和转移发生[14]。作为血管内皮生长因子家族的成员，VEGFA的肿瘤细胞分泌促使新血管的形成，进一步提高肿瘤的发生和发展的概率[15]。细胞凋亡的核心蛋白公认是Caspase-3，其作用机制是通过激活Caspase-3去激活核酸内切酶，从而断裂在核小体单元之间的连接处的DNA，促进癌细胞凋亡[16]。癌细胞中异常表达且具有调节肿瘤增殖和转移作用的另一种重要成分是EGFR是表皮生长因子（EGF）[17]，肿瘤疾病过程中的重要有丝分裂通路MAPK8是EGFR的细胞内下游信号通路[18]，起到促激活蛋白激酶的作用，它主要通过磷酸化并且激活转录因子激活蛋白1（AP-1），进一步激活一系列下游蛋白质，在细胞凋亡和其他方面起到重要调节作用[19]。

研究途径富集结果显示，MAPK信号通路[20]、PI3K/Akt信号通路、凋亡通路、TNF信号通路和HIF-1信号通路可能是乌梅丸治疗乳腺癌的作用途径。其机制可以推测为通过抑制转移癌细胞的增殖和迁移，促进细胞凋亡[21]。肉桂是乌梅丸中起温阳作用的重要组成成分，肉桂中的肉桂醛是其主要化学成分[22]。因此，肉桂醛在体外试验中被用于干预MCF7细胞。试验效应结果表明，肉桂醛有抑制MCF7细胞的增殖有的作用。另外，通过划痕试验发现肉桂醛有降低MCF7细胞的迁移能力的作用。根据Bcl-2和Caspase表达下调的其他相关机制研究，可能与Bcl-2和Caspase表达下调有关。这些试验结论与网络药理学的蛋白质相互作用和通路分析结果在一定程度上是一致的。

现有的临床及试验结果显示乌梅丸治疗乳腺癌疗效可靠。乌梅丸主要通过通过影响不同靶点和不同信号通路之间的相互作用达到治疗目的。未来的研究可以通过探索其途径和蛋白质分析结果，为乌梅丸治疗乳腺癌提供更多的证据支持和科学依据[23]。

3 乌梅丸治疗乳腺癌中医机制探讨

作为厥阴证的主方，乌梅丸是《伤寒论》中的经典方剂。组成乌梅丸的10种药材药味最杂，有乌梅之酸，有黄连、黄柏之苦，有干姜、细辛、附子、川椒之辛，有人参、当归之甘，合用大寒大热、酸苦辛甘于一方，切合厥阴病虚实并见，寒热错杂的病机，起到以杂治杂兼理肝风的作用。内经有云：“辛甘发散为阳，酸苦涌泄为阴”，乌梅丸中重用乌梅为君，药性的基本规律是酸收辛散，配方中的乌梅味酸涩，属木行，养肝血敛肝阴引诸药入肝经。干姜、细辛、花椒、肉桂、附子皆为辛辣之品，温脾肾阳气助肝阳，散肝寒解肝郁；人参益气生津，当归养血通经，共凑扶正补虚之效；黄连、黄柏苦寒泄热。乌梅丸的全方酸、辛、甘、苦具备，可收清上温下调和寒热，顺接阴阳之功。

3.1 辛开苦降针对乳腺癌虚阳不化，阴毒积聚的病机 乳腺癌病位在厥阴，肝阳不得温养失于疏泄布达，阴阳气不相顺接，经络不通，气血津液停滞积聚化热，其病机以阳虚为本，阴毒积聚化热为标，乌梅丸能温阳清火滞[24]。中医大师李世茂认为，乌梅丸所治疗的寒热错杂证恰是肝阳虚失于疏泄所致[25]。肝失疏泄，肝中所寄相火则郁滞[26]。乌梅丸全方，制方法则全面而灵活，配伍严谨而独到，起到温阳解郁，散结泄热的功效。首先，方中辛味药与苦味药合用，辛味可升散，苦味可降泄，辛开苦降，可以通达全身内外上下之气机。其次，方中用附子温肾阳，其性走而不守，用干姜暖中阳，其性守而不走，肾为肝之母脏，虚则补其母，奏温肾阳养肝阳之功，细辛、桂枝以散寒助肝中阳气疏泄，方用黄连清心火，用黄柏泄肠胃之结气，又助黄连以清心火。实则泻其子，清心火也利于解除肝郁。

3.2 欲散先敛针对乳腺癌厥阴风动的转移病机 乳腺癌转移的发病机制为厥阴风动。杨海燕和王萍[27]认为恶性肿瘤转移的重要病机是厥阴风动，痰瘀毒邪循经络流窜，乌梅丸中乌梅酸收为君可以显著抑制肿瘤转移。从中医角度讲乌梅的酸收有敛肝熄风的作用。肝主升动，酸味能敛肝，约束肝风。乌梅与甘味的人参，当归合用酸甘养阴，起到养肝体的作用，与连、柏酸苦泄热起到制肝用的作用，虚实标本兼顾。风重者重用酸收，乌梅丸在寒热虚实兼顾调理之中突出敛肝熄风的独特治法。张健等[28]指出，应用性味酸涩味的中草药及益气扶正补虚药物，可以收敛、固涩人体气血阴阳等正气，有效防止正气的耗散，同时有利于正气对癌毒的抑制收束能力，可以防止或减少肿瘤的扩散与转移。乌梅丸中用乌梅为不仅能抑肝息风，还能引诸药入肝经，用当归养肝血、人参补脾土，全方酸甘护体，敛肝息风，从而能迅速缓解厥阴风动之势以预防厥阴风动导致的癌毒扩散与转移[29]。

综上所述，依据乳腺癌的病阴病机及证候特点，本文通过梳理理论渊源寻求理论基础支持；检索临床资料及药理试验报告寻找实践支撑，有一定收获。但乳腺癌属于厥阴病，还缺乏学术界的认同。厥阴病主方乌梅丸由于寒热同调，标本兼治的组方特点，与乳腺癌病机十分契合，具有深入研究的价值。下一步对乌梅丸作用机制的研究，将采用符合中医整体调理特点的系统生物学方法进行高通量研究[30]。