乳癌放射性臂丛神经损伤的防治

李翔宇,冉立,常建英,曾家兴

(贵州医科大学,贵州 贵阳 550000)

近年来，放射性臂丛神经损伤在临床工作中越来越引起大家的重视。相关研究表明，该并发症在头颈肿瘤、肺癌等(放疗剂量多为56～87 Gy)恶性肿瘤中相对较多，发生率为6.3%～15.6%[1]。乳癌常规放疗剂量为50 Gy左右，随着乳癌发病率的增加及生存期的延长，乳癌放射性臂丛神经损伤(RIBP)不可忽视。目前关于乳癌锁骨上区放疗与RIBP的相关研究较少，尚无一致结论，本文将从放射性臂丛神经损伤发生机制、预防和治疗的研究进展进行综述。

1 RIBP的概述

根据国际癌症研究机构(GLOBOCAN 2020)癌症发病率和死亡率的报道，女性乳癌的发病率已经超过肺癌，成为世界首位恶性肿瘤，其新发病例占所有癌症病例的11.7%，死亡率位居全球第五[2]。局部晚期乳癌病人通常需要手术、化疗和放疗相结合的综合治疗[3]。最新研究表明，术后放疗显著改善了乳癌病人的中位总生存期(OS)，5年中位总生存率可达60.8%[4]，充分说明乳癌术后放疗是非常有必要的。随着局部和全身治疗方式的改进，接受综合治疗的病人中有很大一部分获得了长期生存[5-6]。与此同时，在放疗过程中，射线在杀灭肿瘤细胞的同时，对正常组织也会造成损伤，放疗的毒性在这一人群中也受到了极大的关注[7]。RIBP是乳癌放疗后一种慢性、不可逆性的毒性反应，表现为臂丛神经延迟性、非创伤性损伤[8]。曾认为其与常规放疗对乳房和区域淋巴结的影响有关[9-10]。RIBP通常影响病人上肢感觉和运动功能，对病人的生活质量有较大影响。

RIBP的潜伏期时间跨度很大，可发生在放疗后5.5个月～9年，平均2.4年，平均年发病率为1.8%～2.9%[11]。有研究表明，病人接受照射总剂量低于55 Gy时，RIBP发生率为1%～2%[10]。根据放疗病史、临床症状体征及肌电图、臂丛神经磁共振(MRI)等辅助检查可进行诊断。上肢感觉异常通常是RIBP的第一个症状，也是最常见的症状，常表现为麻木、感觉过敏、感觉减退和疼痛等，疼痛通常是轻度到中度，以后逐渐进展至感觉丧失，晚期可出现上肢肌无力和肌萎缩，导致肢体功能障碍，如肩外展和手臂屈曲障碍[12]，有的病人还可出现上肢舞蹈运动障碍[13]。部分RIBP病人可观察到Tinel 征、Froment征和Horner 征等体征[14]。而转移性臂丛神经病变最常见的首发症状通常是肌无力，且疼痛的程度常常较RIBP严重[15]。HOJAN等[16]研究显示，在诊断放射性臂丛神经损伤方面，神经电生理检查和肌电图检查具有重要价值。在患侧上肢运动神经和感觉神经的神经电生理检查结果可出现潜伏期、波幅及传导速度等异常[17]。RIBP病人可出现肌电图肌纤维颤动，对于肿瘤浸润病人，通常不会出现此结果[8]。此外， MRI也是区分RIBP和其他影响臂丛神经病变的理想检查方法，包括创伤、炎症或恶性肿瘤等[18]。MRI可显示臂丛神经、血管、周围脂肪之间固有的对比差异，并且多平面成像在进一步描述病变方面具有重要意义[19]。在T2加权图像上，由放疗引起的纤维化与肌肉相比是等-低密度的，而肿瘤浸润引起的臂丛神经病变在T2加权图像上表现为高密度的包块病变。肿瘤复发时在MRI上通常表现为非均匀性、非对称性、可强化的包块[15,20]。肿瘤标志物、超声与CT等检查可以明确有无局部复发或远处转移[16]。随着放疗技术的进步，临床上出现了越来越多新的检查方法用于诊断RIBP。其中，弥散加权(DW)MRI方法的显像时间相对较短，有可能成为评估臂丛神经损伤的辅助手段[21-22]。将3D SPACE-STIR高分辨率成像序列与背景信号抑制技术相结合，可增强臂丛神经和周围组织的对比度，增加臂丛神经的可视化[13]。PET-CT在鉴别转移性臂丛神经病变和RIBP时可发挥较大作用[23]。YOON等[24]引入一种可替代传统临床2D FSE序列的三维快速自旋回波(FSE)序列技术检测臂丛神经，该序列的信号幅度和对比度较高，并提出该序列可以替代标准T2和T1加权FSE序列来检查臂丛神经损伤。

关于RIBP的确切发生机制尚未明确，目前认识比较一致的是RIBP早期症状归因于直接的电离辐射对神经传导的影响，而晚期症状是由于神经周围组织的纤维化和周围血管的损伤[21]。臂丛神经损伤机制主要包括微血管的损伤、放射诱导的纤维化、神经脱髓鞘和轴索退变等[25]。有学者提到，RIBP的主要原因是营养神经血管的外部组织出现纤维化从而导致神经缺血[12]。施万细胞的功能影响着周围神经损伤的再生，在神经再生恢复过程中，髓鞘恢复的速度快于轴索[26]。此外，氧自由基的过量产生也会加强和加速主要纤维化的过程[27]。

2 RIBP的预防

RIBP虽然目前发病率不高，但这种损伤是进行性的且不可逆的，目前其发生机制尚不清楚，诊断标准未达成共识，缺乏有效的治疗手段，目前仍是一个难题。因此，预防RIBP的发生是一个重要环节。

(1)放疗剂量与体积 RIBP病人常累及臂丛神经下干，即颈8或胸1神经[28]。WU等[9]回顾性分析31例乳癌术后行锁骨上区放疗病人，3例臂丛神经损伤病人在放疗后37～65个月出现症状，包括进行性上肢麻木、疼痛和运动障碍。并且认为臂丛神经损伤最大剂量与年龄、体质量指数等指标呈负相关。RIBP发生率与臂丛神经放疗剂量-体积密不可分。瑞典的LUNDSTEDT等[29]比较了192例行锁骨上区放疗病人和509例未行锁骨上区放疗者的RIBP发生情况，结果表明，RIBP的发生与臂丛神经V40(照射剂量为40 Gy的体积)有关，锁骨上区放疗的V40≥13.5 cm3时感觉异常率为25%，而未放疗病人为13%，前者感觉异常发生率较后者增加了12%，并提出较大的臂丛神经照射体积与感觉异常率增加有关。也有研究结果显示，RIBP病人的V50和V60显著高于未出现RIBP者[30]。一项纳入了25项研究的meta分析显示，臂丛神经最大照射剂量每增加1 Gy，臂丛神经损伤风险即可显著增加[31]。多项研究表明，RIBP的发生风险与总剂量和分割剂量呈正比[32-33]，高剂量及单次大剂量照射是其发生不可忽视的危险因素[14]。在放射治疗肿瘤学小组(RTOG)的指南中，将臂丛神经风险降至最低的推荐剂量限制从60 Gy到66 Gy不等[34]。此外，近年来关于低分割放疗是否增加RIBP的发生风险，AHLAWAT等[35]的研究结果显示，与标准分割放疗相比，低分割放疗病人臂丛神经损伤发生率并未增加。而当出现腋窝、胸壁、锁骨上区肿瘤复发，需行加强放疗的病人较未行加强放疗者的RIBP发生率显著升高[36-37]。

对于放疗锁骨上区的乳癌病人，臂丛神经不可避免地受到照射。在临床工作中，希望尽可能发现早期乳癌病人，从而降低锁骨上区放疗概率。当病人不可避免地需行锁骨上区放疗时，应在不影响治疗效果的前提下，通过调整放疗射野尽可能达到降低臂丛神经V40、V50和V60以及臂丛神经照射总体积的目的。

(2)手术治疗 有研究显示，术中清扫淋巴结数目越多，RIBP发生风险越高[38]。但其发生机制并未明确，可能与上肢淋巴水肿、神经血供及修复功能受损有关。此外，手术切除了大量脂肪组织(有吸收射线的作用)，也会增加RIBP发生的风险。许娅莉等[14]认为，手术治疗在理论上可以解除外在压迫，提供良好的血供，但因神经周围瘢痕组织广泛，且包裹神经，很难达到完全、彻底松解的效果。因此，RIBP病人的手术松解效果不佳，若不能明确手术可以给病人带来收益时，应尽量避免手术治疗，以减少创伤带来的二次损伤。也有学者报道，相比传统的乳癌腋窝淋巴结清扫术，乳腔镜进行腋窝淋巴结清扫的疗效可靠；同时，能有效减少术后并发症，改善病人生存质量，这种手术方式或许能有效降低乳癌术后RIBP的发生风险[39]。

(3)化学疗法 化疗在肿瘤治疗过程中也扮演着重要角色，抗肿瘤药物可能会导致臂丛神经损伤，即化疗诱发神经病变[8]。BALAYSSAC等[40]报道，化疗可能会影响RIBP的发生，部分化疗药物也可直接导致神经症状，当病人治疗方式同时包括放疗和化疗时，对臂丛神经造成的损伤作用将更加严重。因此，为降低RIBP的发生，在不影响疗效的情况下，放疗和化疗尽可能序贯进行，以减轻放疗和化疗同时对臂丛神经的影响。

(4)病人因素 影响RIBP患病差异的因素还包括病人年龄、肥胖、糖尿病、高血压、血脂异常、胶原血管疾病、动脉炎以及原本存在的周围神经病等[41]。因此，当病人合并以上疾病时，在放疗前应积极治疗，减轻合并疾病对放疗毒副反应出现的影响。

3 RIBP的治疗

目前治疗方法主要针对出现的症状，尚缺乏确切有效的根治手段。治疗方法集中于减轻疼痛、增强肌力、保持上肢关节的活动范围以及减轻淋巴水肿等。臂丛神经因纤维化和局部缺血而导致的严重轴突损伤，一旦出现运动无力，无论采取何种治疗方法都很难恢复。常用的治疗方法包括药物治疗、加压氧治疗(HBO)、物理治疗及手术治疗等。

(1)药物治疗 目前推荐的治疗药物包括抗惊厥药、三环类抗抑郁药和选择性5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂等[12]，而镇痛药、神经营养药物能有效改善RIBP病人的疼痛和不适，提高病人生活质量[42-44]。近些年来也有研究表明，在减少纤维化形成方面，抗凝药物及抗氧化剂有一定的疗效[45]。己酮可可碱与维生素E补充剂相结合，理论上可以缓解放疗引起的纤维化。然而，最近发表的一项针对59例晚期RIBP病人的研究显示，使用己酮可可碱、维生素E和氯屈膦治疗的RIBP病人，其症状没有明显改善[46]。因此，还需更进一步研究证实己酮可可碱与维生素E对RIBP病人的有效性。

(2)HBO疗法 近年来，越来越多的研究提到HBO治疗RIBP[47-49]。有学者报道，HBO治疗RIBP能够缓解组织的低氧状态，其疗效较好并且副作用较小[14]。已有研究结果表明，HBO可以提供高血氧水平，促进成纤维细胞增殖、胶原形成和血管生成，改善血管密度和氧合能力，并且HBO疗法可以改善肢体感觉和运动功能[50-51]。有研究结果显示，RBIP病人接受HBO治疗后，疼痛、纤维化、上肢水肿和肩部运动等有明显改善，并且效果可持续到HBO治疗后12个月[52-53]。

(3)物理及康复治疗 在RIBP治疗过程中，物理以及康复疗法治疗可减轻组织水肿和延缓肌肉萎缩，保持关节的功能和活动度。因此，乳癌病人一旦出现RIBP，在经济条件和医疗技术允许的情况下，均应行物理治疗或康复治疗，这对RIBP的预后及病人生活质量的提升有很大作用。

(4)手术治疗 对于有严重临床表现的病人，建议对受累的臂丛进行外部神经松解术，并切除神经周围的瘢痕组织[28]。已有研究结果显示，手术对早期病人有一定疗效，而对晚期病人则效果不佳[34]。也有研究提出，RIBP病人的颈5神经根(C5)长度相对较长，且在椎间孔外残留最多，可作为运动神经来源用于神经的修复；在RIBP的修复过程中，C5残留神经根联合副神经移位修复能达到理想的恢复效果[54]。但也有学者认为，对于患侧神经不应进行任何形式的有创操作[10]。

(5)新治疗进展 新近研究结果显示，网膜成形术、脉冲射频消融术可用于控制RIBP引起的疼痛，是保守治疗无效时的一种替代治疗方法[11-12]。网膜成形术可有效改善神经性疼痛，但术后存在因运动强度恶化的可能性。脉冲射频消融术通过快速变化的电场改变了疼痛信号的传输，特别是对c-Fos基因和兴奋性C纤维的抑制[55-56]。脉冲射频消融术与传统射频消融术的主要区别是，由于电流以短脉冲形式施加，导致手术过程中组织的温度较低，因此对神经结构的损害较小[57-59]。

4 小结与展望

乳癌放疗后出现臂丛神经损伤的潜伏期跨度很大，早期症状容易被忽视，较长的潜伏期使病人和医生很难将该病变与先前的放疗联系起来，容易误诊，有的病人甚至被当作“颈椎病”予以治疗，给病人的生活带来巨大困扰。放射肿瘤学家应该意识到这种副作用，并与肿瘤性臂丛神经病变相鉴别，在放疗后定期随访病人进行临床评估。治疗的目的只是减轻症状，而患肢功能难以恢复至正常，因此，预防RIBP的发生至关重要。

肿瘤病人放射治疗的目标是保证肿瘤细胞照射足够剂量，在保证疗效的同时，应尽可能减少周围正常组织的受量，这往往也是放疗成功与否的关键所在。只有调节好提高局部控制率与减轻周围正常组织受量两者的平衡才能使病人获益最大，这恰恰是肿瘤病人放疗时的重大挑战。因此，在对病人进行锁骨上区域放疗时，应将臂丛神经视为危及器官。在不影响治疗效果的同时，如何提高放疗的精确性、控制好放疗剂量与体积将是值得我们不断研究与探索的问题。