糖尿病合并非梭状菌皮肤软组织产气性感染二例临床诊疗分析

吴远，吕宏军，姚孝礼，刘娟

本文要点：

由大肠埃希菌、链球菌、肺炎克雷伯菌等非梭状菌引起的产气性感染在血糖控制不佳的糖尿病患者中较常见，而糖尿病合并非梭状菌产气性感染患者多起病急、病情进展迅速、预后不佳，多学科协作、早期联合使用广谱抗生素和及时、有效的清创及必要的手术是改善此类患者预后的关键。

美国传染病学会在2014年更新、发布的《皮肤和软组织感染的诊断、管理实践指南》［1］中指出，由梭状菌属引起的快速进展的产气性感染称为气性坏疽，而非梭状菌如大肠埃希菌、链球菌、肺炎克雷伯菌等也可导致产气性感染［2］。与气性坏疽相同，非梭状菌引起的产气性感染进展也较迅速，且易形成严重的急性感染并产生大量毒素，进而导致受累组织、肌肉广泛坏死及明显的全身感染中毒症状，情况严重时甚至会导致脓毒症、多器官功能衰竭、截肢或死亡。本文报道了2例糖尿病合并非梭状菌皮肤软组织产气性感染患者并进行了文献复习，以期提高临床医师对非梭状菌皮肤软组织产气性感染的认识。

1 病例简介

1.1 病例1 患者，男，53岁，因“肛周疼痛2周，右下肢肿胀和疼痛7 d、加重3 d”于2020-10-21入住西安交通大学第一附属医院内分泌代谢科。患者2周前无明显诱因出现肛周疼痛，就诊于他院并被诊断为“肛周脓肿”，予抗感染、局部切开引流（具体不详）后肛周疼痛缓解；7 d前出现右下肢肿胀、疼痛，未予重视；3 d前右下肢肿胀、疼痛明显加重，自觉发热（未测体温）。患者自述有糖尿病病史4年，口服二甲双胍（1 g/次，2次/d）、格列齐特（80 mg/次，1次/d）进行降糖治疗，自测随机末梢血糖波动于15～16 mmol/L（参考值：＜11 mmol/L）。入院查体：体温37 ℃，脉搏102次/min，呼吸频率 20次/min，血压115/66 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；意识清晰、精神差；肛门3点至6点方向可见一大小为4 cm×3 cm的肿胀区域，周围质硬，中央少许波动感，伴触痛；右下肢肿胀明显、皮肤紫红，右小腿皮肤可见张力性脓疱；右下肢皮温升高，触痛阳性，触诊有捻发感；大腿背侧、内侧及小腿背侧可触及波动感；右侧足背动脉搏动减弱；膝关节活动受限；右大腿围为54 cm，右小腿围为41 cm；余查体未见明显异常。

实验室检查：白细胞计数为15.3×109/L〔参考范围：（3.5～9.5）×109/L〕，中性粒细胞百分比为91.2%（参考范围：40.0%～75.0%），直接胆红素为36.5 μmol/L（参考范围：0～3.4 μmol/L），总胆红素为52.2 μmol/L（参考范围：3.4～17.1 μmol/L），白蛋白为24.1 g/L（参考范围：40.0～55.0 g/L），随机血糖为13.9 mmol/L（参考范围：3.9～6.1 mmol/L），糖化血红蛋白为8.8%（参考范围：4.0%～6.0%），C反应蛋白为263.2 mg/L（参考范围：0～10.0 mg/L）、降钙素原为1.35 μg/L（参考范围：0～0.50 μg/L）；尿糖（+），尿酮体（+）；血红蛋白、血小板计数、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、尿素氮、肌酐、血电解质、心肌酶谱、肌红蛋白、凝血功能指标均未见异常。动脉血气分析：pH值为7.58（参考范围：7.35～7.45），氧分压为61 mm Hg（参考范围：80～100 mm Hg），二氧化碳分压为30 mm Hg（参考范围：35～45 mm Hg），HCO3-为 28.1 mmol/L（参考范围：22.0～27.0 mmol/L），碱剩余（BE）为-6.2 mmol/L（参考范围：-3.0～3.0 mmol/L），乳酸为2.8 mmol/L（参考范围：0.5～1.6 mmol/L）。右下肢清创后收集脓血进行细菌涂片检查，油镜视野下见中等量革兰阳性球菌、革兰阴性球菌、革兰阴性杆菌；行细菌培养示咽峡链球菌、大肠埃希菌生长；行血培养未见细菌生长。行心电图检查示窦性心动过速；行胸部CT检查示双肺间质性改变、左侧少量胸腔积液，下肢CT检查示右下肢软组织肿胀并积气（图1）。

图1 病例1下肢CT检查结果Figure 1 CT examination result of Case 1

患者入院后右下肢肿胀、疼痛仍加剧，伴发热、体温最高达40 ℃，经多学科会诊考虑为右下肢产气菌感染，遂转入单间病房隔离并予以补液、纠正酮症、使用胰岛素调控血糖等对症支持治疗，同时根据临床经验及药物敏感性试验结果先后给予头孢哌酮钠舒巴坦钠（3 g/次，1次/12 h）、万古霉素（1 g/次，1次/12 h）、美罗培南（1 g/次，1次/8 h）、奥硝唑（0.5 g/次，1次/12 h）进行抗感染治疗。患者入院后第1天即于床旁行右下肢清创探查术及负压封闭引流（vacuum sealing drainage，VSD）：自右侧大腿外侧中下段至膝关节上做一长约30 cm切口，术中见组织间隙大量气体及脓血（约600 ml），部分肌肉组织失去活力及弹性，清除坏死组织并分别于切口上、下方留置引流管，负压持续吸引出灰褐色浑浊分泌物。患者术后体温逐渐下降，右大腿肿胀、疼痛逐渐减轻，捻发感消失，但右小腿仍有肿胀、疼痛及捻发感。患者入院后第12天于手术室行右小腿清创探查术：在小腿外侧远端做一长约10 cm切口，术中见切口表面附着大量黄褐色脓性分泌物且切口缘发黑、坏死，部分深筋膜坏死，组织弹性差、表面有脓性分泌物附着，大量脓性分泌物积聚于肌肉组织间隙，可见部分肌肉坏死；彻底清除坏死及失活组织后安装VSD装置并缝合切口。

患者入院后第18天复查血常规：白细胞计数为4.6×109/L，中性粒细胞百分比为69.9%，血红蛋白为74 g/L，血小板计数为233×109/L；复查C反应蛋白＜10 mg/L，降钙素原＜0.05 μg/L；复查右大腿围为43 cm，右小腿围为39 cm。遂将患者转回当地医院治疗，出院诊断：（1）2型糖尿病，糖尿病酮症；（2）右下肢感染；（3）肛周脓肿。后与当地医院联系得知患者经治疗后已好转出院。

1.2 病例2 患者，男，51岁，因“左足底溃疡2周，左下肢肿胀、疼痛3 d”而于2019-09-14入住西安交通大学第一附属医院内分泌代谢科。患者2周前无明显诱因出现左足底皮肤溃疡，未予重视；3 d前出现左下肢肿胀、疼痛并迅速进展，伴气促、发热（最高体温达40 ℃）。患者自述有糖尿病病史4年，未进行规律治疗及监测血糖。入院查体：体温37 ℃，脉搏140次/min，呼吸频率32次/min，血压77/50 mm Hg；嗜睡状态，全身皮肤湿冷；双肺呼吸音粗，可闻及少许湿性啰音，未闻及干性啰音；心律齐，心率140次/min，心脏各瓣膜区未闻及杂音；腹平软，无压痛、反跳痛，肝脾未触及；左下肢肿胀、皮肤青紫并可见多发性大小不等的张力性脓疱；左下肢皮温升高，触痛阳性，触诊有捻发感；膝关节活动受限；左足肿胀、皮肤青紫，左足底、踝外侧、足跟处分别见一2 cm×2 cm、4 cm×6 cm、6 cm×6 cm大小溃疡，底部发黑，无明显渗出，有恶臭；左侧足背动脉未扪及搏动。实验室检查：白细胞计数为12.1×109/L，中性粒细胞百分比为87.5%，天冬氨酸氨基转移酶为99 U/L（参考范围：15～40 U/L），白蛋白为23.6 g/L，尿素氮为16.61 mmol/L（参考范围：3.10～8.00 mmol/L），肌酐为174 μmol/L（参考范围：57～97 μmol/L），随机血糖为21.8 mmol/L，肌酸激酶为2 610 U/L（参考范围：50～310 U/L），肌酸激酶同工酶为57 U/L（参考范围：0～24 U/L），肌红蛋白＞12 000.0 μg/L（参考范围：0～146.9 μg/L），C反应蛋白为324.1 mg/L，降钙素原为74.21 μg/L；尿蛋白（++）；血红蛋白、血小板计数、丙氨酸氨基转移酶、胆红素、血电解质、凝血功能指标均未见异常。动脉血气分析：pH值为7.41，氧分压为81 mm Hg，二氧化碳分压为23 mm Hg，HCO3-为14.6 mmol/L，BE为-10 mmol/L，乳酸为7.6 mmol/L。收集脓液行细菌涂片检查示革兰阳性球菌，细菌培养示无乳链球菌、星座链球菌生长，血培养示星座链球菌生长。行心电图检查示窦性心动过速；行床旁彩超示左下肢皮下软组织肿胀；行床旁胸部X线检查示左侧胸腔积液、右下肺条片状密度增高影。

患者入院后积极予以补液、使用胰岛素降糖等对症支持治疗，经多学科会诊后根据临床经验及药物敏感试验性结果先后予以美罗培南（1 g/次，1次/8 h）、利奈唑胺（0.6 g/次，1次/12 h）、万古霉素（1 g/次，1次/12 h）、青霉素钠（480万U/次，1次/6 h）进行联合抗感染治疗，同时予以局部创口换药；后因患者病情加重而予以气管插管、有创呼吸机辅助通气及持续性肾脏替代治疗等，但患者入院第13天因出现多器官功能衰竭而未能获得进一步外科干预机会，最终死亡。最后诊断：（1）2型糖尿病，糖尿病足，左下肢皮肤软组织产气性感染；（2）横纹肌溶解症；（3）肺部感染；（4）脓毒症，脓毒症休克；（5）多脏器功能障碍综合征。

2 文献复习

以“糖尿病”“产气性感染”为中文关键词检索中国生物医学文献数据库，以“diabetes mellitus”“gas-forming infection”为英文关键词检索PubMed，共筛选出近10年发表的关于糖尿病合并非梭状菌皮肤软组织产气性感染的文献8篇［3-10］，其中中文文献5篇，英文文献3篇，包括8例病例（编号为1～8），详见表1。

表1 近10年文献报道的糖尿病合并非梭状菌皮肤软组织产气性感染病例总结Table 1 Summary of nearly 10-year reported cases with non-clostridial gas-forming infection in diabetes

3 讨论

非梭状菌如链球菌、葡萄球菌等在一定条件下可以大量繁殖并产生透明质酸酶等外毒素，继而导致组织缺血、坏死、溶解，同时细菌依靠坏死组织中的糖等底物通过细胞呼吸作用产生二氧化碳、氢气、氮气等，进而导致组织层分离并产生特征性皮下气肿。BRUCATO等［2］通过对大西洋健康系统（Atlantic Health System）中25例下肢产气性感染患者进行回顾性分析发现，其致病菌均为非梭状菌、没有由梭状菌引起的气性坏疽，提示与梭状菌相比，非梭状菌引起的产气性感染在临床实践中可能并不少见，由于梭状菌与非梭状菌引起的产气性感染临床表现类似，因此常需等待病原学涂片、培养结果进行鉴别诊断。

研究表明，非梭状菌引起的产气性感染常出现于创伤后、术后或自发出现，感染部位多见于四肢，也可见于胸腹部、颈部、背部、臀部及会阴部［11］；80%～90%的非梭状菌产气性感染患者合并糖尿病［2，11］，而中性粒细胞功能障碍、慢性高血糖状态、糖尿病相关并发症等糖尿病相关免疫抑制状态可能是糖尿病患者非梭状菌产气性感染的易感因素［12］。

TAKAZAWA等［11］通过对日本Tokai大学医学院2005—2015年收治的24例非梭状菌产气性感染患者进行回顾性分析发现，8.3%（2/24）的患者为肺炎克雷伯菌单一感染，91.7%（22/24）的患者为混合感染。BRUCATO等［2］进行的一项回顾性分析发现，非梭状菌产气性感染患者最常见的致病菌为金黄色葡萄球菌〔54.84%（17/31）〕，最常见的致病菌属为链球菌属〔64.52%（20/31）〕。

对于糖尿病合并产气性感染患者，需注意鉴别革兰阳性球菌（包括金黄色葡萄球菌、链球菌、肠球菌）、革兰阳性杆菌、革兰阴性杆菌（包括肠杆菌、肺炎克雷伯菌）及部分厌氧菌（如弧菌）引起的单一或混合感染，而在未取得病原学证据之前进行早期经验性治疗联合使用广谱抗生素治疗至关重要，万古霉素或利奈唑胺联合哌拉西林他唑巴坦、阿莫西林舒巴坦或美罗培南可覆盖常见产气菌。此外，及时进行细菌涂片、革兰染色及细菌培养有助于根据药物敏感性试验结果进一步调整抗感染治疗方案，若细菌涂片及培养明确为非梭状菌产气性皮肤软组织感染，则可选用的抗生素包括含β-内酰胺酶抑制剂的青霉素（如阿莫西林/克拉维酸、阿莫西林/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦）、碳青霉烯类（如厄他培南、亚胺培南、美罗培南）、2代及3代头孢菌素+克林霉素或甲硝唑；若细菌涂片及培养明确为梭状菌引起的气性坏疽，则应首选青霉素、克林霉素、四环素或氯霉素［12］。在强有力的抗感染治疗同时进行早期、彻底的外科清创是产气性感染最有效的治疗手段，而对于病情严重尤其是肌酸激酶明显升高或严重肌肉坏死者，应考虑截肢。

非梭状菌产气性皮肤软组织感染患者全身状况恶化速度较快，就诊时多伴有脓毒症和脓毒症休克，并可能很快出现多器官功能衰竭，预后较差，病死率为42.9%～64.5%，而腹膜后感染、高乳酸血症（血乳酸≥4.0 mmol/L）及入院时出现弥散性血管内凝血均与院内死亡风险升高相关［11］。本文病例1、2均为血糖长期控制不佳的中年男性糖尿病患者，并均以局部小创口感染起病，继发下肢皮肤软组织产气性感染的典型临床症状和体征，包括快速进展的肿胀伴剧烈疼痛、皮肤张力性脓疱，局部触诊有捻发音、捻发感等；病例1入院时尚未合并感染性休克及多器官功能障碍、肌酸激酶不高，提示产气性感染尚未引起肌肉坏死，而病例2入院时即合并感染性休克、多器官功能障碍、高乳酸血症、肌肉坏死，高度提示预后不佳。本文病例1、2入院后均积极予以控制血糖、对症支持及脏器功能维持治疗，行细菌涂片检查均未发现特征性粗大短棒状杆菌，提示非梭状菌所致产气性皮肤软组织感染。在未取得细菌培养证据前，早期经验性治疗同时使用可以覆盖革兰阳性球菌、革兰阳性杆菌、革兰阴性杆菌甚至部分厌氧菌的广谱抗生素是病例1得以成功救治的关键之一。此外，早期、彻底的外科清创也是最有效的产气性皮肤软组织感染治疗手段，而这也是病例1得以获得良好预后的又一关键因素，反观病例2则因多器官功能衰竭，未能获得进一步外科干预机会而死亡。

综上所述，糖尿病合并非梭状菌产气性皮肤软组织感染患者起病急、进展快，病情凶险，病死率高，临床特点主要包括快速加重的肿胀、疼痛，局部皮肤呈暗褐色、古铜色或青紫色，皮肤表面可见张力性脓疱，查体可及捻发音、捻发感，影像学检查可见到皮下软组织内大量气体，常见致病菌包括球菌、肠杆菌、肺炎克雷伯菌等。多学科协作对糖尿病合并非梭状菌产气性皮肤软组织感染的诊断及治疗非常重要，而在控制血糖、对症支持、维持脏器功能及强有力地抗感染治疗基础上积极行及时、彻底、有效地外科清创及必要的手术是成功救治此类患者的关键。

作者贡献：吴远、吕宏军进行文章构思，文献/临床资料收集、整理；吴远负责撰写论文；姚孝礼、刘娟负责文章的质量控制、审校；姚孝礼负责论文的修订；刘娟对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。