肝纤维化指标对ALT小于2倍正常值上限慢性乙型肝炎患者肝纤维化程度的诊断价值

施文娟 张妍 李彩东

肝纤维化是各种慢性肝病进展至肝硬化过程的中间环节，其发生隐匿，大多数患者发展至肝纤维化甚至肝硬化时常无特异性症状[1]。因此，及时发现进展期肝纤维化是慢性肝病管理的关键步骤[2]。目前评价肝纤维化的金标准仍为肝脏穿刺组织学活检(简称肝活检)，但因有创性、取样误差、观察者误差和不宜动态观察等原因，限制其在临床中的广泛应用[3]。血清肝纤维化指标透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原氨基端肽(PⅢ NP)、Ⅳ型胶原(ⅣC)联合检测对肝纤维化具有一定的诊断价值，但对于ALT<2倍正常值上限(2×ULN)慢性乙型肝炎(CHB)患者是否具有诊断价值值得探讨。约登指数是一个基于受试者工作特征(ROC)曲线测试总体表现的总结指数，广泛应用于生物医学领域[4]。本研究采用约登指数确定各肝纤维化指标的最佳截断值，探究肝纤维化指标对ALT<2×ULN CHB患者肝纤维化程度的诊断价值。

对象与方法

1.对象：回顾性收集2017年1月～2019年5月于我院住院的CHB患者91例，其中男58例，女33例，年龄17～63岁，平均年龄(36.0±10.8)岁。纳入标准：(1)符合2015年中华医学会制定的《慢性乙型肝炎防治指南》中关于CHB的诊断标准[5]；(2)总胆红素(TBil)水平正常且ALT<2×ULN；(3)BMI<28 kg/m2；(4)HBV-DNA检测结果阳性；(5)未接受过抗病毒及降酶药物治疗。排除标准：(1)酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、药物性肝炎、重叠其他嗜肝病毒感染、自身免疫性肝病及肝硬化；(2)先天遗传性疾病。所有患者均签署知情同意书。

2.方法：收集所有患者一般资料、实验室检查结果[WBC计数、PLT计数、ALT、AST、总胆红素(TBil)、白蛋白(ALB)、球蛋白(GLO)、乙型肝炎e抗原(HBeAg)、HBV-DNA、肝纤维化指标(HA、LN、PⅢ NP、ⅣC)、乙型肝炎病毒血清学标志物(HBV-M)]及肝活检结果。以肝活检为金标准，将纤维化程度≥S2定义为显著纤维化，反之为无明显纤维化；将炎症分级≥G2定义为中度炎症，反之为轻度炎症。根据肝活检结果，按照炎症分级将91例患者分为轻度炎症组(

结 果

1.各组患者一般资料比较：轻度炎症组61例患者中男42例，女19例，平均年龄(34.4±10.1)岁；中度炎症组30例患者中男16例，女14例，平均年龄(38.5±12.6)岁，两组患者性别及年龄比较差异均无统计学意义(P>0.05)。无明显纤维化组69例患者中男45例，女24例，平均年龄(35.4±10.1)岁；明显纤维化组22例患者中男13例，女9例，平均年龄(37.7±12.9)岁，两组患者性别及年龄比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.各组患者实验室检查结果比较：中度炎症组患者ALT、AST、GLO和HBeAg阳性率均显著高于轻度炎症组(P<0.05)，见表1。明显纤维化组患者AST、GLO和HBeAb阳性率显著高于无明显纤维化组，WBC计数及PLT计数均低于无明显纤维化组(P<0.05)，见表2。各组其余指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

表1 轻度炎症组与中度炎症组患者实验室检查结果比较[M(P25,P75)]

表2 无明显纤维化组与明显纤维化组患者实验室检查结果比较[M(P25,P75)]

3.无明显纤维化组与明显纤维化组患者肝纤维化指标水平比较：明显纤维化组患者HA及ⅣC水平均高于无明显纤维化组(P<0.05)，而两组其余指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 无明显纤维化组与明显纤维化组患者肝纤维化指标水平比较[M(P25,P75)]

4.肝纤维化指标诊断显著肝纤维化的预测价值：ROC曲线分析结果显示,HA、ⅣC预测显著肝纤维化的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.674、0.660，约登指数取值0.33、0.38时，最佳截断值分别为121.1 ng/ml、28.7 ng/ml，对应敏感度分别为36.4%、72.7%，特异度分别为96.9%、65.6%。见表4。

表4 肝纤维化指标诊断显著肝纤维化的预测价值

讨 论

肝纤维化是CHB向肝硬化、肝细胞癌发展的重要阶段,及时准确地评估肝纤维化程度，对慢性HBV感染患者的早期干预、治疗及预后具有重要的临床意义[6]。目前诊断肝纤维化的主要方法仍以肝活检为主，但此方法无法普及。近年来瞬时弹性成像检测肝纤维化的方法成为研究热点，但因设备昂贵等原因限制其广泛应用[7]。肝纤维化4项是临床常见的评价肝纤维化的方法之一。欧晓娟等[8]认为患者的肝组织炎症程度对血清肝纤维化指标(HA、ⅣC、PⅢ NP)水平可造成影响，采用偏相关分析控制炎症因素的影响后，只有HA和ⅣC与肝纤维化程度显著相关。周丽娜等[9]研究发现PⅢ NP、ⅣC与肝脏病理纤维化分期有一定的相关性。余晓春等[10]通过阅读大量文献，对HA、IV-C、APRI及基于4因子的肝纤维化指数(Fib-4)这4个血清学指标进行检测，以评估其对CHB后肝纤维化的诊断效果,结果证实HA、IV-C，APRI及Fib-4 均与CHB后肝纤维化的发生和发展呈明显的正相关。本研究结果亦显示，肝纤维化指标HA、ⅣC与肝脏纤维化程度有关；HA、ⅣC诊断ALT<2×ULN CHB患者显著肝纤维化的AUC分别为0.674、0.660，当二者的最佳截断值为121.1 ng/ml、28.7 ng/ml时，其敏感度分别为36.4%、72.7%，特异度分别为96.9%、65.6%，说明HA、ⅣC对诊断CHB肝纤维化有较高的临床价值，可反映ALT<2×ULN CHB患者是否伴有显著肝纤维化，适用于对治疗指征的初步筛查和随访管理，更适合在基层医院推广。

本研究的不足之处:由于样本量较小，因此未能将HBeAg阳性与阴性、不同年龄段、ALT正常与1～2×ULN患者分组进行研究，可能导致研究结果的偏倚，需进一步扩大样本量研究。