肾素-血管紧张素系统抑制剂治疗非酒精性脂肪性肝病的研究进展

徐清扬 范建高

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)及其严重类型非酒精性脂肪性肝炎(NASH)现已成为慢性肝病的主要病因，累及全球大约1/4的成人[1]，可进展为肝硬化、肝细胞癌(HCC)及肝功能失代偿，严重危害人类健康，已造成全球极大的疾病负担。NAFLD/NASH的发生、发展与肥胖、2型糖尿病、代谢综合征密切相关[2]。由于其复杂的发病机制，目前有效治疗仍依赖生活方式的干预，尚无特效药物获批用于NAFLD的治疗[3]。

肾素-血管紧张素系统(RAS)是体内调节血管内容量和电解质平衡的重要调节体系，目前有研究显示其在NAFLD的发生、发展中也起至关重要作用，而血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)可减缓NAFLD的病程进展，预防脂肪肝相关肝硬化、HCC及其并发症[4-5]。

一、RAS在NAFLD及其进展中的作用机制

肾素-血管紧张素系统(RAS)是心血管和肾脏系统的主要调节系统，肾素在血管紧张素酶抑制剂(ACE)的作用下生成血管紧张素-2(Ang Ⅱ)。研究表明，全身多数器官组织也存在局部RAS及其活性产物[6]。肝脏中肝肌纤维细胞(HMS)就存在局部RAS。在肝纤维化过程中，肝星状细胞(HSC)在促炎症细胞因子的作用下被激活，并转变为HMS，其局部RAS系统激活后，不断产生Ang Ⅱ，以自分泌的方式发挥作用，抑制胰岛素受体磷酸化过程降低胰岛素敏感性；上调促炎症细胞因子白介素-1和6的合成以及转录因子kappa B(NF-κB)的表达而发挥促炎作用；同时通过磷脂酰肌醇3激酶(PI3K/AKT)及丝裂原蛋白活化激酶(MAPK)途径生成大量氧自由基介导肝脏损伤；上调金属蛋白酶组织抑制剂-1(TIMP-1 )mRNA的表达，增加细胞外基质中胶原和蛋白在肝脏的沉积等[7-8]。

二、ACEIs和ARBs改善NAFLD/NASH的机制

ACEIs和ARBs统称肾素-血管紧张素系统抑制剂，这类药物通过抑制血管收缩和钠潴留控制血压，是目前治疗高血压病的一线药物，可提高对弱势人群的心血管保护[9]。利用NASH和其他肝脏疾病的动物模型研究显示，ACEI 和 ARB 治疗可以关闭这种促肝纤维化生成状态，从而导致肝纤维化的消退[10-12]。

ACEIs和ARBs可减轻肝纤维化模型动物的肝脂肪变性，并抑制肝小叶炎症和肝纤维化的发展，这可能与ACEIs和ARB降低氧化应激和HSC活化，下调促炎和促纤维化细胞因子，抑制生长因子和TIMP-1，增加血液循环中脂联素水平，以及肝脏中巨噬细胞浸润的减少有关[10-12]。此外，ACEIs和ARBs也是癌症化学预防的重要候选药物，可能的作用机制包括抗炎和免疫调节(NF -κB抑制)、抗血管生成和抗纤维化活性，这些大部分也是NASH、肝纤维化和肝硬化发病机制的关键途径[13]。在动物模型中，RAS抑制剂可降低HCC的肿瘤负荷，抑制肝纤维化，从而促进HCC的消退，并恢复正常的肝脏组织学[10]。

三、ACEIs和ARBs用于改善NAFLD的研究现状

在一项经肝活检证实的NAFLD患者的横断面研究中，使用 ACEIs或ARBs治疗高血压病与肝纤维化程度呈负相关(OR：0.37；95%CI：0.21～0.65；P=0.001)[14]。一些小型的初步研究证实，ACEIs和ARBs可以改善血转氨酶、胰岛素抵抗和肝脏组织学特征[4-5]。在一项纳入糖尿病和NAFLD患者的大型队列研究(n=50 695)中，使用胰岛素增加了晚期肝纤维化的风险(通过无创的简单血清标记物评估)(OR：1.36；P<0.001 )，而使用ARB和贝特类药物可降低肝纤维化风险(ORs分别为0.94和0.90；P<0.05)[15]。先前的一些研究已经报道了ACEIs可能会降低HCC的发病率和死亡率。一项对153例接受射频消融术的HCC患者的研究发现，接受ARBs和ACEIs治疗的患者的总生存期显著改善，同时接受ARBs治疗的患者HCC复发的中位时间显著延长[16]。Yoshiji等[17]对HCC患者进行的两项临床试验表明，ACEI联合维生素K2或支链氨基酸治疗可降低治疗后HCC的累积复发率。

在最近的一项对NAFLD患者的回顾性队列研究中，Zhang等[18]报道ACEIs和ARBs治疗对肝脏相关事件(LREs，肝癌和肝硬化并发症的复合终点)发生风险的影响。该研究分析了12 327例 NAFLD患者[平均年龄(54.2±14.7)岁；6 163例男性(50.0%)]；6805例接受了ACEIs治疗，2877例接受了ARBs治疗。发现ACEIs治疗与较低的LREs风险相关(加权亚危险比[SHR]：0.48；95%CI：0.35-0.66；P<0.001)，肝癌(加权SHR：0.46；95%CI：0.28-0.75；P=0.002)，肝硬化并发症(加权SHR：0.42；95%CI，0.27-0.66；P<0.001)，而ARB则与之无关。在亚组分析中，ACEIs治疗与慢性肾病(CKD)患者的LREs降低相关(CKD患者加权SHR：0.74；95%CI:0.52-0.96；P=0.036；无CKD患者加权SHR:0.15；95%CI：0.07-0.33；P<0.001)。该研究表明在NAFLD患者中，ACEI治疗与LREs风险降低相关，尤其是在合并CKD的患者中。

虽然目前推荐ACEIs作为 NAFLD/NASH的一级预防用药尚为时过早，但Zhang等[18]研究发现ACEI对NAFLD/NASH潜在治疗机制的改善，为进一步的基础和临床/转化研究，尤其是关于ACEIs对肝病并发症特别是肝硬化和 HCC 影响的随机对照试验提供了依据。关于NAFLD 的研究设计、ACEIs使用分层的需求以及当 ACEIs与其他抗代谢疗法联合用于代谢综合征并发症的“鸡尾酒”治疗时可能产生的协同效应等问题都值得进一步研究。ACEI治疗的目标剂量和治疗持续时间对NAFLD相关肝纤维化和HCC的影响也是目前研究的热点方向。

四、总结和展望

目前的研究虽然已较深入探讨了 ACEIs和ARBs在NAFLD中的潜在作用，但是揭示NAFLD/NASH 的复杂性并确定适合长期使用的安全、具有成本效益的治疗方法，仍需更多的临床研究探讨。是否可以将 ACEIs和 ARBs 广泛用于治疗 NAFLD/NASH 是一个值得探讨的问题。目前ACEIs或ARBs对NAFLD患者影响的大部分数据来自回顾性研究、小样本前瞻性研究和对临床试验的事后分析[15-18]。因此，需要更多和更大的随机临床试验研究来直接评估ACEIs和ARBs对NAFLD患者的有效性。

ACEIs和ARBs是预防和治疗心血管疾病、高血压病、糖尿病并发症和某些慢性肾脏疾病的基石，可直接或间接地改善NAFLD患者的常见共病，并通过治疗代谢综合征终末器官损伤的共同致病驱动因素，改善NAFLD/NASH患者的预后。ACEIs和ARBs价格低廉，并且具有极好的安全性，其对HCC、肝硬化并发症等不良结局的潜在获益，加上血液循环和肝脏局部RAS在NAFLD和NASH发病机制中的作用，使其在NAFLD治疗领域存在较大潜力。目前将ACEIs和ARBs用于改善NAFLD仍存在一些争议，如ACEI的使用会导致疾病自然史的差异，大型随机临床试验中不可预测的安慰剂有效性，以及如何设计NAFLD/NASH新兴疗法的实验方案。此外，ACEIs与其他药物，如改善胰岛素敏感性(胰高血糖素样肽1受体激动剂、二甲双胍、钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂)、降低血脂(如他汀类药物)，在新研制的抗肝脂肪变性、抗炎和/或抗纤维化疗法联合治疗NASH中的潜在协同作用有待进一步的研究报道[19]。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。