肺康复训练与他汀类药物在支气管扩张中的研究进展

王乾乾，喻昌利

（华北理工大学附属医院,河北 唐山 063000）

0 引言

目前支气管扩张症的治疗主要包括改变生活方式、病因治疗、抗生素治疗、抗炎治疗以及手术治疗等[1]。但最主要是通过常规胸部物理治疗和抗生素治疗感染性加重为主，其治疗的核心在于打破支扩的“恶性循环”，通过改善粘液纤毛清除率、治疗慢性感染和减少气道炎症的疗法，以达到延缓疾病的进展和减少急性加重的目的，因此治疗观点和手段也有所更新[2]。肺康复最早应用于慢阻肺的患者，近几年肺康复在支气管扩张中的应用逐渐增多，但是临床应用相对比较缺乏，重视程度也不够。他汀类药物有很多相关研究表明其不仅拥有降血脂的机制，而且还有抗炎的能力。在一项研究中发现，他汀类药物可以改善中性粒细胞凋亡和减少咳嗽，但目前尚不足以用于常规临床实践[3]。

本文旨在通过介绍目前肺康复与他汀类药物在支扩中的研究进展，为广大医务工作者提供新的治疗思路以及更加安全有效的治疗方案。

1 肺康复对支气管扩张的治疗进展

1.1 肺康复的介绍及现状

肺康复是一种综合性的干预措施，先对患者进行全面评估，然后再对患者进一步指导治疗，包括但是不局限于运动训练、教育以及行为改变，肺康复的主要目的是改善患有慢性肺部疾病患者的生理和心理健康的状况，并能够促进患者可以长期坚持的健康行为[4]。现如今肺康复已经为慢性呼吸系统疾病的管理以及加重后所提供的护理奠定了基石，并已取得了坚实的地位。目前所有指南都非常认同肺康复的益处。慢性阻塞性肺病全球倡议组织提倡对于有临床症状的患者以及病情加重的患者都应该进行肺康复治疗[5]。对于患有呼吸系统疾病的患者而言，几乎没有其他干预措施能在改善运动耐受性、症状和与健康相关的生活质量方面为患有慢性肺部疾病的患者提供与其相比的益处。现在康复已经成为一种公认的治疗方法，其中最大的问题就是没有一个非常明确的诊治计划，关于计划的最短或最佳持续时间、基本组成部分、地点、患者类型等的明确指导基本上是缺失的。在世界各地，不同的国家肺康复的内容、组成部分和持续时间都有所不同[6]。但是目前有相关研究表示肺康复时间建议是6-12周[7]。虽然关于肺康复多项研究表示对患者慢性呼吸系统疾病的患者益处十分明显，但是在我国肺康复的开展仍然是十分严峻的问题，在2017 年全国各级医疗机构医生对肺康复的认知及实施状况的调查中发现，肺康复总体实施率才51.5%[8]。所以关于肺康复的实施需要我们临床工作者、科研工作者以及政策制定者达成有效共识，才能进一步推动我国肺康复的发展。

1.2 肺康复在支气管扩张中的应用

早期对于肺康复治疗主要应用于慢阻肺的患者，主要通过运动训练改善患者的肺功能，从而进一步提高患者的生活质量。英国胸科协会的最新支气管扩张治疗指南也总结了相关的临床数据，证明肺康复是可以有效提高支扩患者的运动能力，并且能够减少1年内急性加重的频次以及延长首次急性加重的时间[9-14]。最近一项支气管扩张患者家庭肺康复的随机试验研究显示，肺康复可以有效改善支气管扩张患者的肺部功能、外周肌肉力量和生活质量[15]。一项系统回顾性研究发现肺康复不仅对COPD有显著效果对其以外的其他疾病，比如哮喘、支气管扩张、ILD 和其他限制性肺病患者的运动能力和健康相关生存质量也有所改善，这增加了更多关于肺康复对除COPD以外的肺病的影响的证据。 但是关于肺康复对支气管扩张患者的影响的证据很少。最近的一项系统评价报告表明肺康复对支扩患者运动能力和健康相关生存质量有显著改善[16]。然而，由于试验数量少（仅 4 项）、设计的异质性和少数患者（总共164名），导致该评价受到了阻碍。[9]虽然目前肺康复在支气管扩张患者中的应用并不是很普遍，但是通过相关数据可以肯定肺康复对支气管扩张患者的作用是极好的，在未来通过相关的临床普及，可能肺康复会成为支扩患者重要的非药物治疗手段。

1.3 肺康复在支气管扩张治疗中的作用机制

支扩患者和与慢阻肺病人是一样的，都患有骨骼肌功能降低以至于运动能力下降，并且又具有呼吸系统本身所存在的功能障碍，比如：呼吸困难、长期咳嗽、咳痰、痰量多、自身耐力下降、容易疲劳、并且伴有焦虑抑郁以及由于日常生活能力的受限所导致的生活质量下降等相关问题。因此，肺康复在支气管扩张治疗中的作用机制同慢阻肺是一样的[17]。肺康复的定义是“肺康复是一种综合性的干预措施，先对患者进行全面评估，然后再对患者进一步指导治疗，包括但是不局限于运动训练、教育以及行为改变，肺康复的主要目的是改善患有慢性肺部疾病患者的生理和心理健康的状况，并能够促进患者可以长期坚持的健康行为[4]。”但是运动训练通常被认为是肺康复的重要组成部分，持续性的运动训练是维持获益和降低再入院率的关键[17]。通过对运动训练的作用机制的研究发现运动训练可以有效改善患者肺通气和换气功能、增强肢体肌肉功能、优化肢体肌肉肌纤维、抑制患者肌肉蛋白降解速率、强化机体抗氧化能力以及增强呼吸机训练效果[18]。因此通过其作用机制可以看到肺康复对于支气管扩张患者的病情的改善应该是有效的。

2 他汀类药物对支气管扩张的治疗进展

2.1 他汀类药物的介绍及现状

他汀类药物属于降脂类药物，通常用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病，也与较低的心脏病发作和中风风险有关[19]。根据组织选择性，他汀类药物一般分为亲水性和亲脂性。亲水性他汀类药物，如普伐他汀和瑞舒伐他汀，除肝脏外，组织吸收较少，副作用较少。亲脂性他汀类药物在组织中的吸收更广泛，包括阿托伐他汀、洛伐他汀 等[20]。他汀类药物虽然是很重要的降血脂药，但是通过对其多效性的研究发现，他汀类药物还存在独立于降血脂机制以外的抗炎能力，并且应用于多种疾病。

2.2 他汀类药物在支气管扩张中的应用

他汀类药物目前应用于心血管疾病以降低胆固醇[21]。它们的多效性，尤其是抗炎特性使其成为支气管扩张症的潜在治疗剂。支气管扩张症患者体内C反应蛋白等炎症标志物升高（CRP），其水平与稳定疾病的肺功能和健康相关生存质量呈负相关[22]。除此之外，支气管扩张是心血管疾病的独立危险因素，可能是由于全身慢性炎症和缺氧所致[23]。HMG CoA还原酶抑制剂，俗称他汀类药物，是一类最初因其降脂能力而开发的药物，已被发现具有免疫调节、抗炎特性[24-25]。对社区获得性肺炎的观察性研究表明，同时接受他汀类药物治疗的患者死亡率降低，在小鼠模型中，它们已被证明可以减少感染诱导的中性粒细胞趋化性[26-27]。Mandal等人招募了60名患有特发性或感染后支气管扩张症、对每日产生痰液和复发加重的患者，进行为期6个月的双盲随机对照试验，每天一次服用80mg阿托伐他汀[3]。通过莱塞斯特咳嗽问卷（LCQ）评估，在3个月时，治疗组患者的LCQ得分显著增加；6个月时LCQ得分增加的同时，治疗组患者痰液中的活性中性粒细胞减少，凋亡增多，而安慰剂组则没有明显差异。在此基础上，Bediet等人对定植有铜绿假单胞菌的严重支气管扩张症患者进行了进一步的概念验证研究[28]。该研究结论表明用阿托伐他汀（每天80毫克）治疗慢性铜绿假单胞菌感染的严重支气管扩张症患者3个月，并没有降低咳嗽的严重程度。然而，治疗确实改善了报告的生活质量，并显著减少了全身炎症。咳嗽症状并没有减轻的原因可能是因为该研究的时间短于3个月，可能需要更长的治疗时间（6个月或更长）。虽然相关研究表明他汀类药物可以改善中性粒细胞凋亡和减少咳嗽，但目前尚不足以用于常规临床实践。在我们当前的临床实践中，目前还没有将他汀类应用于支扩的抗炎治疗，但是如果在未来有更多证据时应该会应用于临床。

2.3 他汀类药物的在支气管扩张中的作用机制

支气管扩张症的发病机制被描述为由三个主要成分组成的恶性循环：气道损伤、感染和持续感染[29-30]。气道炎症反应与各种细胞（如中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞）和促炎症介质的积聚有关。即使没有明显感染，也可能出现中性粒细胞感染，这表明先天免疫反应存在一些失调[31]。支气管扩张症的治疗旨在解决疾病过程的三个组成部分，目前最新的研究集中于各种抗感染治疗方法的潜在益处。长期、低剂量的大环内酯类药物治疗是目前公认的首选的抗感染治疗，并且也是预防支气管扩张急性加重的首选治疗[1]。但是有相关研究表明，他汀类药物可能对支气管扩张症患者有用，因为它们具有显著的抗炎和免疫调节作用[31-33]。包括辛伐他汀、氟伐他汀和西伐他汀在内的他汀类药物此前已被报道在mRNA水平上降低IL-1β和IL-6的表达[34]。普伐他汀也被发现在体外降低NF-κB途径的活性[35,36]。此外，高剂量辛伐他汀在转录后诱导人单核细胞中TLR2和TLR4的表达降低[37]。另一项研究进一步证实了这一点，高剂量辛伐他汀导致高胆固醇血症患者单核细胞中LPS诱导的IL-6和IL-1β产生减少，同时TLR2和TLR4的表达降低[38]。另一种亲脂性他汀类药物阿托伐他汀也具有类似的抗炎作用，因为它降低了高胆固醇血症患者多种促炎细胞因子（TNF、IL-1和IL-6）的水平[39]。同时，有研究表明他汀类药物具有免疫调节活性，无论是在先天性免疫系统还是适应性免疫系统中。可能是通过抗原呈递分子的减少，即主要组织相容性复合物Ⅱ类（MHC-Ⅱ）表面表达的减少。另一种可能的机制是通过降低CD3、CD4、CD8、CD28、CD40、CD80和CD54的细胞表面表达来降低T细胞活性[40]。可能会导致T淋巴细胞和自然杀伤（NK）细胞增殖受损[41]。此外，他汀类药物可以通过降低内皮细胞和白细胞上细胞粘附分子的表达来影响细胞粘附和向炎症区域的迁移[42,43]。在支气管扩张症患者中，气道中凋亡细胞的清除存在缺陷，这样会加重气道持续扩张。然而他汀类药物在体内和体外都能增强凋亡细胞的清除[31,44,45]。所以依据他汀药物的作用机制来看，他汀类药物在支扩的治疗上存在巨大的潜力。

3 展望

综上所述，对于支气管扩张的治疗应打破其恶性循环以改善症状，防止反复感染并阻止疾病的任何潜在进展。目前在支气管扩张症中缺乏经许可的疾病改良疗法，但在寻找新疗法时可以利用的广泛治疗靶点。肺康复治疗可以有效改善支气管扩张患者的肺功能和生活质量，减少急性加重的次数，并且增加患者的运动耐力，也有相当多的临床试验研究发现，肺康复对于支扩患者是相当有益的，但是长期的肺康复并不能明显改善患者气道炎症的问题。支气管扩张症患者存在过量的中性粒细胞气道炎症，然而他汀类药物可以改善中性粒细胞凋亡和减少咳嗽，所以他汀类药物在未来可能治疗支气管扩张气道炎症的新选择，他汀类药物的好处在于它不是抗生素，因此，如果可以耐受，它是一种更安全的长期策略。但是目前尚不清楚在病程中，他汀类药物在哪里能发挥最大的疗效，以及它们是应该单独使用还是作为长期抗菌药物的辅助药物。肺康复可以改善患者的肺功能，而他汀类药物可以改善气道炎症，对支扩患者的治疗起到了一个互补的作用，那么我们是否可以大胆猜测一下对于早期的轻中度支扩患者应用他汀药物联合肺康复治疗是不是可以更加有效的改善患者急性加重次数，改善患者咳嗽症状以及气道炎症，并延缓疾病的进展，减少抗生素的应用。尽管支气管扩张症与其他肺部疾病有许多共同的病理特征，但是采用相应治疗策略需要通过强有力的临床试验进行测试，而不是盲目推断。