遗传性出血性毛细血管扩张症的药物治疗进展

赵琳综述 周宪梁审校

遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditary hemorrhagic telangiectasia, HHT)又称为Osler-Weber-Rendu综合征，是一种常染色体显性遗传性血管病，估计患病率为1/5 000[1]。HHT的临床特征是存在血管畸形，最常见的临床表现为鼻出血、消化道出血、缺铁性贫血及特征性的皮肤黏膜毛细血管扩张。此外，肺、肝和脑等器官也常有动静脉畸形(arteriovenous malformation, AVM)[1]。目前，HHT的治疗目标主要为缓解症状，本文重点总结HHT的药物治疗进展。

1 HHT分子遗传学

HHT被认为是骨形态发生蛋白9/10(bone morphogenetic protein, BMP9/10)通路异常的一种疾病[2]。常见的突变基因有ENG和ACVRL1。ENG变异相关的HHT被称为HHT1，ACVRL1变异相关的HHT被称为HHT2，约90%的HHT患者存在这2种基因中的1种突变。HHT3和HHT4的基因变异分别定位在染色体5和7上，但受到影响的确切基因还不清楚[3]。GDF2基因突变也会导致HHT，被称为HHT5。SMAD4的致病变异通常与青少年息肉病/HHT重叠综合征有关，但其突变的频率不超过HHT患者的2%。与HHT疾病相关的其他基因还有RASA1，其在血管结构发展相关的信号通路中发挥重要作用[4]。

2 临床表现

HHT常见的临床表现是自发性反复鼻出血，累及约95%的患者。约1/3的HHT患者有反复消化道出血，小肠是主要累及部位[5]。鼻出血和消化道出血常导致缺铁性贫血。皮肤和黏膜毛细血管扩张在大多数患者中出现较晚，好发于唇、舌、颊黏膜和指尖，一般无临床意义。HHT也会累及肺部、肝脏及脑部。HHT肺部受累包括肺动静脉畸形(pulmonary arteriovenous malformation，PAVM)、肺动脉高压伴高输出性心力衰竭等。由于肺动静脉的自发性破裂，患者可出现大量咯血或血胸，但死亡较罕见。肝脏受累往往无症状，只有少部分患者会发展为有症状性肝病，严重时可导致高输出量心力衰竭、贫血、门静脉高压和胆道坏死，中枢神经系统受累的患者可表现为癫痫、短暂性脑缺血发作、脑卒中或脊髓出血[5]。

3 实验室/影像学检查

HHT患者常出现贫血伴缺铁，建议对HHT患者进行全血细胞计数、铁代谢和肝功能的实验室检测。如果临床诊断或怀疑为HHT，建议对其常见的靶器官进行系统筛查。其中PAVM常用的检查方法是胸部计算机增强扫描(computed tomography，CT)，肝动静脉畸形的检查方法有多普勒超声、腹部增强CT或磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)。颅内动静脉畸形的患者危及生命的并发症是血管破裂及颅内出血，所以建议HHT患者使用头部MR筛查颅内血管病变[6]。有创性检查如血管造影，亦被认为是HHT血管畸形诊断的金标准[7]。对于青少年息肉病/HHT重叠综合征的患者，建议从12岁开始，每1～3年进行结肠镜检查和上消化道内镜检查。如果发现息肉，建议每年进行1次内镜检查[6]。

4 诊断

国际共识诊断标准(Curaçao诊断标准)基于下列4种表现[1, 8]：(1)反复自发性鼻出血；(2)典型部位的多发性皮肤黏膜毛细血管扩张；(3)内脏受累，如消化道毛细血管扩张，肺、脑或肝AVM；(4)一级亲属患有HHT。符合3～4项可确诊，符合2项为可疑，符合0～1项可排除。需注意的是，由于部分HHT患者基因筛查结果为阴性，所以基因突变阳性并不是诊断的必要条件，应警惕在基因突变检测阴性的个体中存在HHT。

5 药物治疗

5.1 抗血管生成药 健康状态下，内皮细胞依赖促血管生成和抗血管生成的平衡来控制血管生长。当出现恶性生长的细胞时，这种平衡向促血管生成因子转移，其中包括血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)。HHT中异常的TGF-β导致VEGF的过度产生[9]，引起异常的血管生成，进而导致动静脉畸形和毛细血管扩张。第2版国际HHT指南中关于鼻出血和消化道出血的推荐强调了抗血管生成疗法[1]。

5.1.1 酪氨酸激酶抑制剂

5.1.1.1 贝伐珠单抗 贝伐珠单抗是一种重组的人源化单克隆IgG1抗体，可中和循环中的VEGF。迄今为止发表的最大的一项国际多中心、回顾性研究评估了静脉注射贝伐珠单抗在238例HHT患者中的疗效，结果显示，贝伐珠单抗在减少HHT相关鼻出血和胃肠道出血方面非常有效。贝伐珠单抗使用1年可将平均血红蛋白增加32 g/L并将鼻出血严重程度评分(ESS)降低3.4分。与间歇性/按需维持相比，连续的贝伐珠单抗治疗可以获得更高的血红蛋白和更低的ESS。贝伐珠单抗整体耐受性良好，高血压、疲劳和蛋白尿是最常见的不良事件[10]。其他病例报道也支持贝伐珠单抗对HHT鼻出血和消化出血的改善作用[11]。虽然研究也报道了血栓形成的并发症，然而迄今为止并没有发现血栓率增加的明确证据。贝伐珠单抗对肝AVM也有改善作用，现已提出对于不符合移植条件的老年患者(65岁以上)及医学上不适合移植的65岁以下患者，可使用贝伐珠单抗，若有效则将其作为移植的过渡[12]。

考虑到全身使用贝伐珠单抗的不良反应，研究者尝试使用黏膜下或壁内注射治疗HHT相关鼻出血。黏膜下注射贝伐珠单抗可以恢复HHT受累组织中局部抗血管生成和促血管生成因子之间的平衡，从而限制出血的频率和严重程度。一项对32例患者进行的研究表明，局部使用贝伐珠单抗对于治疗HHT相关鼻出血是一种相对安全的治疗方式[13]。

5.1.1.2 帕唑帕尼 贝伐珠单抗长期给药、静脉给药的要求及其不良反应引发了对其替代药物的研究，其中之一是帕唑帕尼，这是一种多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂。研究显示[14]，13例输血依赖的HHT患者接受帕唑帕尼(中位剂量为150 mg)治疗12个月后，平均血红蛋白增加了4.8 g/dl，平均ESS降低了4.77分。另一项关于帕唑帕尼的前瞻性、多中心研究也显示，接受治疗的HHT患者血红蛋白水平和鼻出血都有良好的改善[15]。帕唑帕尼的整体耐受性良好，高血压、淋巴细胞减少和疲劳是常见的不良反应。总之，帕唑帕尼在治疗HHT的出血方面是安全有效的，可以减轻患者的输血依赖。

5.1.2 成纤维细胞生长因子：成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)与膜酪氨酸激酶受体相互作用从而发挥生物学功能。FGFs与VEGF协作可促进内皮细胞的增殖，诱导血管生成。因此，抑制FGF构成了抗VEGF的替代方案。既往研究已表明，抑制FGF信号通路可能是抑制HHT患者异常血管化的治疗方法。体外实验表明，酚磺乙胺可抑制伤口愈合和内皮细胞小血管生成，临床试验也证实局部喷雾酚磺乙胺治疗HHT可使 ESS显著降低(4.14 vs.2.74)，且未见明显的不良反应[16]。2018年外用酚磺乙胺已作为HHT患者鼻出血的孤儿药。

5.2 免疫调节剂 沙利度胺可下调HHT的VEGF水平，改善血管壁的完整性。研究已发现，使用低剂量沙利度胺与鼻出血频率降低及时间缩短相关[17]。沙利度胺已经被欧洲药品管理局(European Medicines Agency，EMA)认证为HHT的孤儿药，但研究也显示，大约有1/3的患者因不良反应停药，包括嗜睡、周围神经病变、恶心和便秘[18]。欧洲罕见多系统血管疾病参考网络(European Reference Networks for Rare Multisystemic Vascular Diseases，VASCERN)评估了沙利度胺用于HHT患者的安全性[11]，约55%的患者存在沙利度胺相关不良事件，男性和女性的发生率相近，在ENG突变患者中的发生率高于ACVRL1突变患者。最常见的不良事件为周围神经病变(18%)、嗜睡(12%)和头晕(9%)。需要注意的是，沙利度胺抗血管生成的疗效与剂量有关，HHT患者每天口服沙利度胺50～200 mg对降低毛细血管扩张、鼻出血和输血的次数有显著效果[19]。但每天服用沙利度胺可能有周围神经病变、嗜睡、便秘和血栓形成等不良反应，这些不良反应可能通过减少给定剂量来降低。

5.3 抗纤溶药物 抗纤溶药物可有效减少鼻出血的严重程度。2014年的一项试验纳入了118例每月鼻出血超过60 min或超过28次的HHT患者，将其随机分至安慰剂组或氨甲环酸组。结果发现与安慰剂组比较，氨甲环酸组的鼻出血发生率降低了5.5%，每月鼻出血持续时间减少17.3%[20]。2020年HHT指南[1]提出，若局部保守治疗无效，可考虑口服氨甲环酸治疗鼻出血，氨甲环酸也被推荐用于轻度胃肠道出血的患者。氨基己酸的作用机制与氨甲环酸相似，但在已发表的HHT研究中临床经验要少得多。使用抗纤溶药物理论上有血栓风险，但一项回顾性研究显示，24例HHT患者接受抗纤溶治疗，中位随访时间为13个月，并未发现血栓事件[21]。

5.4 激素 绝经女性患者鼻出血的发生率有所增加，这表明雌激素可能在女性的HHT相关出血中发挥保护作用。使用全身雌激素、孕激素和选择性雌激素反应调节剂来治疗HHT的数据仍有限。但是这些药物在凝血和纤维蛋白溶解方面有良好特性，它们也可改善血管完整性，增强鼻鳞状上皮功能。雷洛昔芬是ENG和ACVRL1启动子的转录激活因子[22]，2010年，EMA和美国食品和药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)已将盐酸雷洛昔芬指定为治疗HHT患者出血的孤儿药。醋酸巴多昔芬是一种特异性的雌激素受体调节剂，可显著降低鼻衄的频率和强度[23]。2014年，巴多昔芬也被EMA认定为治疗HHT的孤儿药。需注意的是，雌激素和特异性雌激素受体调节剂作为激素受体配体，也会增加凝血因子基因的转录。所以应对接受这些治疗的HHT患者定期进行检测，以防止血栓事件。同时雌激素可能导致一些不良反应，包括体质量增加、男性乳房发育和性欲丧失等。

5.5 β受体阻滞剂 非选择性肾上腺素能β受体阻滞剂与血管收缩、抑制内皮细胞迁移及降低 VEGF表达等抗血管生成特性有关。随机对照试验证实局部使用β受体阻滞剂可改善鼻出血。2020年一项随机对照试验纳入了20例HHT鼻出血患者，将其随机分至1.5%普萘洛尔凝胶组和安慰剂组。结果显示，8周后普萘洛尔组的ESS显著降低，血红蛋白水平显著升高，静脉补铁和输血需求也减少[24]。有研究显示，鼻内使用噻吗洛尔也能减少鼻出血的频率和严重程度[25]，但是另外一项研究结果显示局部使用噻吗洛尔凝胶未见显著获益[26]，关于噻吗洛尔的作用后续仍需更多的研究证实。全身摄取β受体阻滞剂也有不良反应，如心动过缓和低血压。但目前局部使用未发现类似的不良反应，可能与局部的剂量较低有关。

5.6 其他用药

5.6.1 他克莫司：他克莫司是BMP9-ALK1-BMPR2-Smad1/5/9信号级联的有效激活因子，被证明可增强内皮细胞中的ALK-1信号通路，抑制VEGF信号传导和血管过度形成。低剂量他克莫司可有效治疗HHT患者的鼻出血或胃肠道出血，但未减轻肺动脉高压进展[27]。有研究显示，他克莫司激活BMPR-2信号通路并可逆转严重的实验性肺动脉高压[28]。他克莫司为治疗ALK-1基因突变的HHT和肺动脉高压的患者提供了一种新的治疗选择，关于他克莫司的疗效需要进行更多研究。

5.6.2 伊曲康唑：伊曲康唑是一种抗真菌药物，也被用于抗癌治疗，其机制包括抑制VEGF通路中的内皮细胞增殖。一项纳入21例HHT患者的研究中[29]，患者每日口服200 mg伊曲康唑，持续16周。治疗期间，中位鼻出血ESS从6.0分下降到3.8分，每月的鼻出血频率从56次下降到38次，每月的持续时间从407 min下降到278 min。所以口服伊曲康唑可显著改善HHT患者的鼻出血。伊曲康唑最常见的不良反应是胃肠道反应(20%)、肝功能异常(5%)和皮疹(3%)。长期治疗可出现头痛和周围神经病变。少数可发生中度或严重的不良反应，如药物诱导的肝损伤和充血性心力衰竭。

5.6.3 中医药：目前中医药在HHT治疗中的研究仍较少，孙凤等[30]对鼻出血的HHT患者进行回顾性分析显示这些患者属于中医脾肾两虚型，对患者使用补肾健脾中药1个月后，患者的脾肾两虚证候得到纠正，鼻出血得到有效控制。范愈燕等[31]探究了玉女煎加味治疗HHT的临床疗效，其在鼻科填塞基础上,对鼻出血的HHT患者采用玉女煎随证加减治疗,结果显示中药玉女煎加味可明显改善HTT患者鼻出血的症状。期待更多关于中医药在HHT疾病治疗中的探索结果。

6 预后情况

通过积极治疗，HHT患者整体的期望寿命与常人无异。但如果疾病未得到良好控制，HHT患者的期望寿命会缩短，特别是在合并颅内血管病变和出血性并发症的患者中。在HHT确实促成死亡的情况下，计算得出的期望寿命平均缩短19年[32]。慢性胃肠道出血、贫血和有症状的肝动静脉畸形(HAVM)与HHT患者的病死率增加相关[33]，这表明需要注重HHT患者中并发症的治疗，以降低HHT患者的病死率。此外，与具有 ACVRL1 或 ENG 突变的患者相比，具有 SMAD4 突变的患者病死率更高，但鉴于 SMAD4 患者的罕见性，尚需要进一步证实[33]。

7 小结与展望

总之，HHT是一种少见且需被重视的遗传性出血疾病，该疾病生活质量的下降大多数是病情复发和严重鼻出血的结果。若对HHT患者及时干预，患者的生活质量及预期寿命均可改善。现阶段HHT的治疗方法主要在于缓解症状，尚缺乏针对BMP9/10-ALK1-SMAD1/5/9信号通路突变成分的病因学治疗方法。基于此，希望今后会出现更多机制驱动的药物，扩大可用于治疗HHT的药物选择。