基于血管修复因子、神经递质探讨脑循环治疗仪联合美金刚治疗阿尔茨海默病机制

范彩芹，许海宁，何文杰，王星南，高莎莎，王国强，李俊飞

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)好发于老年人，调查显示，我国65岁以上人群认知功能障碍发病率为7.8%，其中AD发病率为4.8%，具有病情隐匿、发展缓慢、致残率高等特点[1-2]。美金刚是治疗AD的常用药物，可选择性阻断N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)型谷氨酸受体，增加脑内谷氨酸浓度，拮抗神经毒性，延缓神经退行性病变进程[3]。脑循环治疗仪是新型物理疗法，主要是通过扩张脑血管、增加脑血流量等途径恢复神经功能，起到治疗疾病的目的。目前脑循环治疗仪在脑梗死、血管性痴呆等神经内科疾病中已有相关应用[4-5]。近年研究表明，AD发生发展与脑微循环障碍、胆碱能神经元丧失、炎性反应等有关，调控上述机制有望提高AD治疗效果[6]。现从脑循环、血管修复因子、神经递质等方面分析脑循环治疗仪联合美金刚治疗AD的作用机制，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年1月—2021年1月北大医疗潞安医院神经内科收治AD患者111例，以随机数字表法分为对照组55例和研究组56例。2组临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会审核批准(20180215)，患者家属知情同意并签署知情同意书。

表1 对照组与研究组AD患者临床资料比较

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准：符合AD诊断标准[7]，首次发病，记忆力减退，其他认知能力减退，认知衰退足以影响社会功能；蒙特利尔认知量表(MoCA)评分18～26分。(2)排除标准：研究药物或仪器不耐受；重要脏器器质性病变；其他病因(脑外伤、脑肿瘤)所致认知障碍；药物、酒精滥用史；近2周内接受促智药物；临床资料缺失。

1.3 治疗方法 2组患者入院后均接受改善脑微循环、抗氧化、营养神经等对症治疗。对照组采取美金刚(德国Rottendorf Pharma GmbH)治疗，第1周晨起服用5 mg，第2周早晚各服用5 mg，第3周晨起服用10 mg、晚上服用5 mg，第4周早晚各服用10 mg；研究组在对照组基础上采取脑循环治疗仪(上海仁和医疗设备公司，CVFT-010M型)治疗，将电极片粘贴至两耳侧乳突，通电产生交变电磁场以无创方式穿透脑屏障，形成仿生电流刺激脑顶核，治疗模式3，强度80～125，频率75～150，强度比值1.5～3.0，20 min/次。2组均治疗1个月。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 认知、记忆功能测定：治疗前后采用MoCA量表进行评估[8]，涉及执行功能、注意与集中、抽象思维、视结构技能、语言、记忆、计算力和定向力等维度，总分30分，分值越高认知功能越好，为避免学习效应，使用MoCA7.2和MoCA7.3两种版本交替测量。

1.4.2 脑循环指标检测：治疗前后采用放射性同位素示踪法测定左侧椎动脉、右侧椎动脉及基底动脉血流速度。

1.4.3 血清血管修复因子检测：治疗前后于患者空腹状态下抽取肘静脉血2 ml，静置20 min，离心取上清液待测。采用酶联免疫吸附法测定血清血红素氧化酶-1(HO-1)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、MMP-2，试剂盒购自武汉赛培生物科技有限公司。

1.4.4 血清神经递质检测：上述血清，采用放射免疫沉淀法测定血清S100B蛋白、γ-氨基丁酸(GABA)、乙酰胆碱(Ach)，试剂盒购自武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司。

1.4.5 不良反应：记录治疗期间不良反应发生情况，包括意识混沌、幻觉、脑部高氧等。

2 结 果

2.1 病例脱落情况 研究组脱落3例(自愿退出1例，自行更换治疗方案2例)，对照组脱落2例(自愿退出1例，继发脑梗死退出1例)。

2.2 2组治疗前后MoCA评分比较 治疗前对照组与研究组MoCA评分比较，差异无统计学意义[(19.13±0.52)分 vs. (19.25±0.41)分，t/P=1.320/0.190]，治疗1个月后，研究组MoCA评分高于对照组[(22.71±2.02)分 vs. (20.24±1.68)分，t/P=6.844/<0.001]。

2.3 2组治疗前后脑循环指标比较 治疗前2组脑循环指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗1个月后研究组左侧椎动脉、右侧椎动脉及基底动脉血流速度均大于对照组(P<0.01)，见表2。

表2 对照组与研究组治疗前后脑动脉血流速度比较

2.4 2组治疗前后血清血管修复因子比较 治疗前2组血清血管修复因子比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗1个月后研究组血清HO-1水平高于对照组，MMP-9、MMP-2水平低于对照组(P<0.01)，见表3。

表3 对照组与研究组治疗前后血清血管修复因子比较

2.5 2组治疗前后血清神经递质比较 治疗前2组血清神经递质比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗1个月后研究组血清GABA、Ach水平高于对照组，S100B蛋白水平低于对照组(P<0.01)，见表4。

表4 对照组与研究组治疗前后血清神经递质比较

2.6 2组不良反应比较 研究组不良反应总发生率为7.55%，低于对照组的9.43%，但2组比较差异无统计学意义(χ2=0.121，P=0.728)，见表5。

表5 对照组与研究组不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

AD属获得性脑变性疾病，其发病率占痴呆总数的60%～70%，表现为行为障碍、思维障碍，随着病情进展，诱发精神异常、人格障碍、神经受损，危及患者身心健康[9-10]。AD发病机制复杂，尚无特效治疗手段，多以促智药物为主，如美金刚，可作用于NMDA受体，阻碍钙离子内流，保护神经功能，改善临床症状，但长期应用不良反应明显，效果有限，无法有效遏制AD进展，建议联合其他疗法。

脑循环治疗仪是新型脑病功能康复综合治疗系统，利用数字频率合成技术产生仿真生物电作用于机体头、额、顶、枕部，刺激中枢神经系统，影响脑内代谢及神经电活动，发挥神经功能保护作用。黄龙英等[11]研究发现，补脾培元益智针法联合脑循环电刺激仪可改善血管性痴呆患者认知功能、精神状态及脑电图异常程度分级。陈世振等[12]研究报道，认知功能训练结合脑循环治疗仪可增加轻度血管性痴呆患者脑血流量，改善认知功能，效果确切，与本研究结果相符。脑微循环障碍是AD重要病理改变，相关研究证实，AD患者多个脑组织(海马、基底节、额叶、颞叶)脑血流量及脑血容量均低于健康人群，以额叶部及颞顶部降低最为明显[13]。亦有学者指出，AD患者脑血流量减少程度与痴呆严重程度显著相关，一旦病情进展至晚期，可出现弥漫性对称血流减少[14]。稳定、充足的脑血流供给是保证大脑生理功能的基础，一旦脑血流减少，便可引起脑功能障碍，表现为脑内神经递质异常表达。GABA、Ach、S100B蛋白均为常见神经递质，在AD患者中均呈异常表达，可作为AD病情进展的重要评价指标[15-17]。脑循环治疗仪将电极片粘贴至两耳侧乳突，无创引入小脑顶核，启动条件性中枢神经源神经保护，增加缺血脑组织血流量，稳定缺血半暗带神经元膜电位，降低脑组织细胞外谷氨酸含量，发挥脑保护作用，促进认知及记忆功能恢复；其还可扩张脑血管，降低血液黏稠度，减轻脑神经损害，增强脑源神经营养因子表达，稳定脑细胞内环境，达到保护神经功能的目的[18-19]。同时2组并未出现严重不良反应，经对症处理后均得到缓解。

AD患者脑微循环障碍除与缺血严重有关外，还涉及新生血管生成及侧支循环建立障碍[20-21]。HO-1是重要的抗氧化酶，一定范围内表达量升高有助于降低氧化应激损伤及炎性反应损伤，有学者指出，AD患者HO-1含量较低[22]。MMP-9、MMP-2已被证实与缺血性脑损伤、动脉粥样硬化密切相关，动物及体外试验中均发现AD大鼠/患者血清MMP-9、MMP-2呈过表达[23]。亦有学者指出MMP抑制剂可有效保护缺血性脑损伤，下调MMP-9、MMP-2水平有望延缓疾病进展，促进疾病转归[24]。本研究结果发现，在美金刚治疗基础上加用脑循环治疗仪可促使生成修复性血管因子，增加病变区域侧支循环，控制AD进程，其机制考虑与扩张脑血管、释放神经递质有关，具体机制仍需进一步明确。

综上，脑循环治疗仪联合美金刚应用于AD患者有助于改善微循环，恢复认知功能，机制可能与调节血管修复因子、神经递质有关，且安全性高。但本研究仍存在样本量小、干预时间过短、未设单纯脑循环治疗仪组等不足，未来可扩大样本量，延长干预时间，增设单纯脑循环治疗仪组，为AD确定合理治疗方案提供科学依据。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

范彩芹、许海宁：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写;何文杰、王国强：提出研究思路，分析试验数据，论文审核;王星南：进行统计学分析;高莎莎、李俊飞：实施研究过程，资料搜集整理，论文修改