伴有亚临床甲状腺功能减退的脊髓亚急性联合变性1例并文献复习

冯潇潇，齐倩倩，刘卫刚，董艳红，吕佩源

患者，女，49岁。主因双足麻木1个月、双手麻木15 d、四肢麻木2 d于2019年10月24日入院。患者自觉低头时出现一过性过电感，双手持续性麻木，执行精细动作能力下降。四肢麻木呈持续性，双下肢无力感，可自行行走及站立。既往亚临床甲状腺功能减退症4年，目前口服左甲状腺素钠片25 μg每早1次，后未定期复查甲状腺功能。神经系统查体：双下肢音叉振动觉减退，双侧跟腱、膝腱反射稍减弱，余查体未见明显异常。实验室检查：WBC 2.79×1012/L，Hcy 149.10 μmol/L，VitB12<50 ng/L，TSH 9.9 IU/ml，抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)313.8 IU/ml。水通道蛋白及副肿瘤综合征相关抗体未见异常,内因子抗体阳性。胃镜检查示慢性非萎缩性胃炎征象。神经电图及肌电图示：(1)右正中神经腕掌段运动传导速度减慢;(2)右正中神经、右尺神经诱发感觉波幅较左侧降低明显;(3)右腓总神经末端潜伏期延长;(4)双腓肠神经诱发感觉波幅减低，左腓肠神经感觉传导速度减慢。颈椎MR示:C3～4、C5～6、C6～7椎间盘突出，以C4～5水平最重;C2～5椎体对应段脊髓后索带状长T2信号;C3～7椎体骨质增生。头颅CT未见明显异常。头颅MR：双顶叶、左颞叶多发小缺血灶。甲状腺超声示：甲状腺弥漫性病变。视诱发电位示双眼P100潜伏期、波幅正常范围，体感诱发电位示双上、下肢未见异常改变。最终诊断为伴有亚临床甲状腺功能减退的脊髓亚急性联合变性。患者入院后给予叶酸、VitB6降同型半胱氨酸，VitB12、VitB1、甲钴胺、痘苗病毒致炎兔皮提取物、赖氨酸等营养神经治疗。治疗20 d后患者四肢麻木、双下肢无力感、心慌、执行精细动作能力较前好转，行走及站立不受限，低头时双足仍有一过性过电感，神经系统查体较入院时无变化。

讨 论脊髓亚急性联合变性(subacute combined degene-ration of spinal cord，SCD)是一种与VitB12吸收和代谢障碍密切相关的进行性脊髓神经疾病。SCD病变大多局限于颈、胸段脊髓后索或侧索，主要以进行性感觉异常和痉挛性瘫痪症状为特征[1]。SCD起病隐匿，早期缺乏特异性诊断方法，而若延误诊断，常会导致严重的不可逆的神经功能损伤。亚临床甲状腺功能减退症(subclinical hypothyroidism ，SCH)是一种常见的无典型临床表现的内分泌代谢性疾病，实验室检测结果为血清TSH水平显著升高，而游离甲状腺素(FT4)和游离三碘甲腺原氨酸(FT3)水平在正常范围[2-3]。在普通人群中甲状腺功能减退的发病率为1%，而SCH的发病率为5%～17%，在临床工作中，SCH容易被忽视。SCH引起的甲状腺激素异常可以导致VitB12缺乏，进而促进SCD的发生发展[4]。SCH的发病机制可能是甲状腺自身或以外的结构异常引起的机体甲状腺激素合成、分泌障碍，虽然SCH早期无明显症状，但能够诱发多种疾病，具有一定的临床危害。

本例患者为中年女性，慢性病程。表现为低头时自觉一过性过电感，双手持续性麻木，执行精细动作能力下降。本例患者的症状、体征、血清学结果、神经电图+肌电图结果及影像学特征，符合脊髓亚急性联合变性的诊断。本例患者既往亚临床甲状腺功能减退症病史，入院后查甲状腺彩色超声及甲状腺功能结果也是有力证据。查胃镜提示慢性非萎缩性胃炎，而且内因子抗体阳性，临床诊断为自身免疫性胃炎。补充甲状腺素、B族维生素等治疗后患者症状好转，考虑为甲状腺功能减退导致的功能性VitB12缺乏可能性大。患者血同型半胱氨酸水平升高，也间接支持存在功能性VitB12缺乏。

SCD是由于VitB12缺乏引起的神经系统变性疾病,累及中枢及周围神经系统。引起VitB12缺乏的原因众多，在摄入、吸收、结合、转运或代谢障碍整个过程的任一环节发生紊乱均有可能出现。VitB12是中枢神经系统发育和髓鞘形成过程中重要的辅酶，需要经过肠道吸收和消化，与血清运钴胺素蛋白结合发挥作用，若体内VitB12水平降低可能会导致严重的神经系统并发症[5]。因为人体内的VitB12需要从食物中摄取，VitB12的吸收需要胃底腺壁细胞分泌的内因子辅助，VitB12的转运需要结合转钴胺蛋白，所以节食、偏食、萎缩性胃炎、胃大部切除术、药物因素、质子泵抑制剂等因素会使体内的VitB12水平显著减少。有研究发现，甲状腺激素可影响消化系统对VitB12的吸收，二甲双胍也会导致血清VitB12浓度下降[6-7]。

VitB12的缺乏会影响甲基化过程，造成髓鞘脱失、轴突变性，并引起血液系统、消化系统及神经系统的异常临床表现[8-9]。甲基化循环功能障碍是SCD脊髓损伤的重要原因，而甲基化过程中的甲硫氨酸合成酶依赖于铜和钴胺，甲硫氨酸合成酶功能障碍可能引起脊髓髓鞘损伤[10]。甲基化对调节少突胶质细胞的增殖和分化至关重要[11]。甲状腺激素对髓鞘的再生及修复有保护作用，对神经递质系统与维持消化系统正常发育具有重要作用。甲状腺激素与VitB12两者之间存在一定联系。甲状腺激素不足会引起胃肠功能紊乱、线粒体功能障碍、细胞代谢紊乱，从而影响VitB12的吸收及在体内发挥作用。研究显示，甲状腺功能减退患者中VitB12缺乏的患病率较高，原发性甲状腺功能减退患者中1/3的患者存在胃壁细胞抗体，甲状腺功能减退症很可能与恶性贫血有关[4]。因VitB12缺乏会影响血红蛋白的合成及胃肠道功能，SCD患者常伴有贫血、腹泻、乏力等临床症状。巨幼细胞性贫血可能是最常出现的早期症状之一[12-13]。SCD可累及大脑白质也会影响患者认知功能。

MR检查可以清晰显示SCD的病灶特点，是目前唯一可以诊断SCD的影像学检查[14]。但常规MR的敏感度较低，而且MR检查有一定的滞后性，故提出对于SCD的诊断应结合临床表现及血清VitB12的水平[15]。SCD早期病变表现为髓鞘肿胀，轴突变化不大。纤维的丢失导致间隙的形成，使组织在光学显微镜下呈现出疏松、空泡化的外观。SCD病变主要位于颈髓或胸髓，多累及脊髓后索、侧索，少数也可累及大脑白质、视神经及自主神经系统等。SCD的MR示矢状位可见条形或细线形长T1长T2信号，轴位可呈现“反兔耳”征或“倒 V”征[16]。目前，诊断SCD的血清学重要依据仍然是总VitB12水平降低，但体内VitB12仅一小部分有活性且处于动态变化，所以当总VitB12水平正常时，不能判断活性VitB12是否缺乏，也不能作为排除SCD的依据。血清同型半胱氨酸、甲基丙二酸、平均红细胞体积增加能早期反映VitB12缺乏，可以作为辅助诊断SCD的实验室指标。

众多研究显示，早期诊断后进行及时的治疗可以逆转SCD的疾病进展，是改善SCD患者预后的关键[17-18]。导致SCD的原因众多，发病机制尚未完全明确，在临床工作中极易漏诊。临床医生在日常工作中应加强对可疑SCD的确诊能力，做到早发现早治疗。对于甲状腺功能减退症患者要做到定期监测甲状腺激素及VitB12水平，及时给予针对性治疗，避免SCD发展到神经功能永久损伤的结局。