子宫内膜样腺癌卵巢转移的影响因素及其预测模型

徐小娟， 杨堃， 刘芳， 杨铧琦

(遂宁市中心医院 妇科，四川 遂宁 629000)

女性生殖道恶性肿瘤中有20%～30%为子宫内膜癌，其发病率逐年递增[1]。子宫内膜癌可分为子宫内膜样腺癌、黏液腺癌、混合腺癌及未分化癌等类型，其中以子宫内膜样腺癌最为常见，目前子宫内膜样腺癌的治疗仍以根治性手术为主，但对于是否保留卵巢目前尚存在较大的争议[2]。卵巢在生殖及内分泌方面均具有重要作用，不仅可维持女性性征，还在血管、神经功能、脂质代谢及钙磷吸收方面起着关键作用，因此对于未发生卵巢转移的年轻女性保留卵巢不仅可保留其生育能力，还可降低失眠、心血管疾病等全身并发症的发生[3]。目前关于子宫内膜样腺癌卵巢转移影响因素研究虽有报道，但多采用二元logistic回归分析，模型计算过程复杂，不利于临床预测患者卵巢转移发生风险[4]。列线图模型为近年来常用的可视化预测模型，常用于恶性肿瘤的预后预测[5]，关于列线图模型对子宫内膜样腺癌卵巢转移预测价值的研究较少，因此本研究通过建立子宫内膜样腺癌卵巢转移的列线图预测模型，以期为此类患者的卵巢转移的早期预测提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年2月—2021年8月行手术治疗的子宫内膜样腺癌患者作为研究对象，纳入标准：(1)病理确诊为子宫内膜样腺癌；(2)术前1个月内未使用可影响凝血功能的药物；(3)术前无放化疗史；(4)相关资料完整；(5)患者已获知情同意。排除标准：(1)非单纯型子宫内膜样腺癌患者；(2)转移癌患者；(3)复发性子宫内膜腺癌患者。共纳入患者182例，年龄34～72岁、平均(53.71±8.04)岁；根据有无卵巢转移将子宫内膜腺癌患者分为转移组(n=13)和无转移组(n=169)，2组患者一般临床资料构成 见表1。

1.2 研究方法

1.2.1样本量估计 根据样本量应为因素10～20倍的规定[6]，拟分析18个因素，样本量应不得少于180例。

1.2.2收集一般临床资料和疾病相关因素信息 收集2组子宫内膜样腺癌患者的一般临床资料[包括年龄、体质量指数(body mass index，BMI)、绝经情况]和疾病相关因素信息( 肿瘤部位、宫颈受累情况、肿瘤最大径、淋巴转移情况、腹水细胞学检查结果)。以宫腔镜下见到以下3种病灶视为宫颈受累[7]：(1)病灶由宫颈内蔓延至宫颈管形成扁平隆起，表面粗糙颗粒状，苍白，无光泽；(2)宫颈管内病灶单个或多个呈息肉样突起，表面粗糙灰白或灰黄，部分可见有曲张血管影；(3)病灶呈较大的结节状突起导致宫颈管变形或癌组织充满宫颈管，表面凹凸不平呈灰黄色，可坏死脱落而形成溃疡。淋巴转移以术后组织病理学结果显示淋巴组织中存在癌细胞为准[8]。

1.2.3实验室指标 患者入院后24 h抽取术前空腹静脉血5 mL，采用Cobas e601型全自动免疫分析仪(德国罗氏公司)对D-二聚体、纤维蛋白原、糖类抗原125(cancer antigen 125,CA125)、中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)、人附睾分泌蛋白 4(human epididymis protein 4,HE4)、血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor,VEGF) 、可溶性血管内皮生长因子受体-1(soluble Fms-like tyrosine kinase receptor 1,sFLT1)、淋巴细胞-分化簇105(cluster of differentiation105, CD105)、糖链抗原 19-9(carbohydrate antigen 19-9,CA19-9)、细胞角蛋白 19 片段 (cytokeratin 19,CK19)进行检测，试剂盒均为仪器专用配套试剂。

1.2.4卵巢转移判断标准 参照文献[6]方法，符合下列内容2项及以上则诊断为卵巢转移： (1)卵巢出现结节样生长；(2)卵巢直径<5 cm；(3)脉管浸润；(4)输卵管腔受侵袭；(5)子宫深肌层浸润。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 子宫内膜样腺癌卵巢转移的单因素分析

182例子宫内膜样腺癌患者中有13例(7.14%)患者出现卵巢转移，转移组患者宫颈受累情况、肿瘤最大径、淋巴转移情况、腹水细胞学检查结果、D-二聚体、纤维蛋白原、CA125、NLR、HE4、VEGF、sFLT1、CD105、CA19-9、CK19与无转移组比较，均有显著差异(P<0.05)。见表1。

表1 子宫内膜样腺癌患者发生卵巢转移的单因素分析Tab.1 Univariate analysis of ovarian metastasis in patients with endometrioid adenocarcinoma

2.2 子宫内膜样腺癌发生卵巢转移的多因素分析

经调整混杂因素的多因素分析结果显示(表2)，宫颈受累情况、淋巴转移情况、腹水细胞学检查阳性、D-二聚体水平升高、CA125水平升高、HE4水平升高及CK19水平升高是子宫内膜样腺癌卵巢转移的影响因素(P<0.05)。

表2 子宫内膜样腺癌患者发生卵巢转移的多因素分析Tab.2 Multivariate analysis of ovarian metastasis in patients with endometrioid adenocarcinoma

2.3 子宫内膜样腺癌卵巢转移列线图预测模型的建立

根据表2中多因素分析结果以R4.0软件构建列线图模型(图1)，该模型由7个因素组成，每个因素向上作垂直线可获得该因素分值，将各因素分值累加后得到总分，向下作垂直线可获得卵巢转移风险。

图1 子宫内膜样腺癌卵巢转移的预测列线图模型Fig.1 Nomogram model for predicting ovarian metastasis from endometrioid adenocarcinoma

2.4 模型验证

以ROC分析法评估列线图模型的预测价值(图2)，曲线下面积(area under the curve，AUC)0.899，95%CI为0.843～0.955，提示本研究建立的模型区分度较好；bootstrap法对列线图进行内部验证，以原始数据重复抽样1 000次，结果显示(图3)，平均绝对误差为0.024，预测模型与理想模型拟合度较高，提示模型预测准确度较高。

图2 子宫内膜样腺癌卵巢转移预测模型的ROC曲线Fig.2 ROC curve of ovarian metastasis prediction model in patients with endometrioid adenocarcinoma

图3 子宫内膜样腺癌卵巢转移预测模型的校准曲线Fig.3 Calibration curve of ovarian metastasis prediction model in patients with endometrioid adenocarcinoma

3 讨论

子宫内膜癌以往在围绝经期及绝经后女性中较常见，但近年来育龄期子宫内膜癌患者人数不断攀升[9]。关于子宫内膜样腺癌患者是否要切除卵巢尚存在一定争议，建议切除卵巢主要基于以下考虑[10-12]：一是因该病具有一定的雌激素依赖性，卵巢保留者会持续分泌雌激素而引起复发；二是子宫内膜癌卵巢转移率较高且有隐性卵巢转移的风险，手术过程中只通过外观并不能证实未发生卵巢转移。但随着发病年龄的逐年下降，越来越多的患者希望通过保留卵巢从而保留生育能力，并降低雌激素相关并发症的发生风险[13]。保留卵巢对于年轻患者获益更多，有必要分析子宫内膜样腺癌卵巢转移的发生风险因素，并建立预测模型以指导临床采取针对性的干预措施。

本研究结果显示，宫颈受累情况、淋巴转移情况、腹水细胞学检查阳性、D-二聚体水平升高、CA125水平升高、HE4水平升高及CK19水平升高为子宫内膜样腺癌卵巢转移的危险因素。目前已知的子宫内膜癌患者出现卵巢转移的途径主要有3大类[14-15]：(1)通过子宫底部及卵巢部位的集合淋巴管在卵巢下部吻合而造成卵巢的侵袭；(2)输卵管直接蔓延至卵巢表面；(3)血行传播，出现淋巴转移者免疫逃逸风险更高，易出现卵巢转移。宫颈受累的患者主要是因肿瘤细胞经淋巴细胞扩散至宫颈所致，因而出现宫颈病变的子宫内膜样腺癌的患者多存在淋巴转移，增加卵巢转移的风险。腹水细胞学检查阳性通常预后较差，本研究结果也显示腹水细胞学阳性者卵巢转移风险更大，这可能与阳性者易出现深肌层浸润而增加卵巢转移风险有关[16-17]，另有报道称腹水细胞学检查还与宫颈侵犯、附件转移及大网膜转移有关[18]。D-二聚体为纤维蛋白原经纤溶酶水解的产物，其不仅参与凝血，还与肺癌、宫颈癌等多种恶性肿瘤的发生、发展有关[19-20]。D-二聚体水平升高者卵巢转移风险更大，可能与D-二聚体可促进血小板与肿瘤细胞形成结合体，此结合体可能引起免疫逃逸有关。同时恶性肿瘤患者多有凝血功能改变，可引起血栓形成甚至发生栓塞，凝血系统的活化也多意味着肿瘤进展、血管生成，至于D-二聚体对子宫内膜样腺癌患者卵巢转移的具体机制尚有待进一步深入研究[21]。CA125是卵巢上皮、子宫内膜等上皮组织的一种不稳定型高分子糖类蛋白结构的细胞表面抗原，子宫内膜样腺癌卵巢转移者CA125水平异常升高，可能与出现卵巢转移的子宫内膜样腺癌组织中，具分泌作用的腺样细胞较多可导致CA125分泌增加有关[22]。HE4对于子宫内膜样腺癌患者卵巢转移方面的研究较少。本研究结果显示卵巢转移者HE4水平更高，这可能与HE4在细胞生长、分化过程中起重要作用有关，当HE4水平较高时子宫内膜、卵巢等生殖系统上皮组织出现恶性增殖的风险更高，因而易出现卵巢转移[23-24]。CK19多在血液、淋巴、神经等上皮以外的组织中表达， CK19水平较高的子宫内膜样腺癌患者出现卵巢转移的风险更高，外周血中的CK19大部分是由肿瘤细胞进入淋巴结，形成转移病灶前被巨噬细胞所吞噬形成的细胞碎片所产生，因此CK19水平的升高也预示着有淋巴转移征兆，因而出现卵巢转移的风险也更高[25]。本研究采取目前常用的列线图模型建立子宫内膜样腺癌患者卵巢转移风险的预测模型，经内部炎症证实模型有预测较高的准确度与区分度。临床上医护人员可使用本研究建立的列线图模型预测子宫内膜样腺癌卵巢转移风险，对于风险较高者可针对性地给予预防干预措施以降低肺内感染发生率。

综上所述，子宫内膜样腺癌患者卵巢转移的发生与宫颈受累、淋巴转移、D二聚体水平等因素有关，以上述因素构建的列线图模型具有较高的准确度与区分度，可用于子宫内膜样腺癌患者卵巢转移的风险预测。