沙格列汀对2型糖尿病伴缺血性脑卒中患者血糖水平及认知功能的影响

王小瑞，郑献召，韩 凯，刘海燕

(1．焦作市人民医院全科医学科，河南 焦作 454150；2.焦作市人民医院神经内科一区,河南 焦作 454150;3.焦作市人民医院神经内科三区,河南 焦作 454150;4.焦作市人民医院神经内科二区,河南 焦作 454150)

糖尿病是一种胰岛素分泌和利用缺陷引起的代谢性疾病，慢性高血糖为其主要病理特征，病情严重或应激时可发生糖尿病酮症酸中毒、高渗高血糖综合征等急性严重代谢紊乱疾病，严重影响患者身体健康[1]。根据世界卫生组织1999年的病因学分型体系，将糖尿病分为1型、2型、3型、4型4类，其中我国2型糖尿病患者占糖尿病总人数的90%以上，多数患者起病缓慢且隐匿，病情相对较轻，可伴有高血压、冠状动脉性心脏病和脂代谢异常[2]，若不及时治疗，随着病情进展会导致血管内皮受损、动脉粥样硬化形成，增加缺血性脑卒中等并发症发生风险。2型糖尿病伴缺血性脑卒中患者神经功能恢复相对较差，发展为血管性痴呆、卒中复发、死亡的风险较高[3]。研究表明，控制血糖是2型糖尿病患者治疗的重点和难点，有效控制血糖可降低缺血性脑卒中发生风险[4]。沙格列汀为新型降糖药物，通过选择性抑制二肽基肽酶-4(dipeptidyl-peptidase 4，DPP-4)，升高内源性胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽水平，从而调节血糖水平，被广泛应用于2型糖尿病血糖控制[5]。但关于沙格列汀对患者血糖水平及认知功能影响的研究目前较少。基于此，本研究通过分析沙格列汀对患者血糖水平及认知功能的影响来探讨沙格列汀治疗2型糖尿病伴缺血性脑卒中患者的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2018年11月至2020年11月焦作市人民医院收治的150例2型糖尿病伴缺血性脑卒中患者为研究对象。病例纳入标准：(1)符合《2020 JCS/JDS共识声明：2型糖尿病以及糖尿病前期患者心血管疾病的诊断、预防和治疗》[6]中2型糖尿病及缺血性脑卒中的相关诊断标准；(2)具有多饮、多尿、多食、不明原因的体质量下降等典型糖尿病症状，静脉血浆葡萄糖≥11.1 mmol·L-1，空腹血糖≥7.0 mmol·L-1，并经头部CT或核磁共振成像检查确诊；(3)首次脑卒中发作，发病时间≤7 d；(4)入院前3个月未使用过降糖药物。排除标准：(1)合并其他恶性肿瘤；(2)患有阿尔茨海默症；(3)伴有严重心、肝、肾等器官功能障碍；(4)患有其他中枢神经系统疾病。将患者随机分为观察组和对照组，每组75例。观察组：男39例，女36例；年龄52～79(63.26±10.34)岁；糖尿病病程3～29(16.26±7.21)个月；体质量指数(body mass index，BMI)25.36～32.64(29.26±2.17)kg·m-2。对照组：男38例，女37例；年龄49～78(63.52±10.82)岁；糖尿病病程4～31(16.29±7.46)个月；BMI 25.41～32.27(28.84±2.36)kg·m-2。2组患者的性别、年龄、糖尿病病程、BMI比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究通过医院医学伦理委员会审核批准，患者及家属均签署知情同意书。

1.2 治疗方法2组患者均给予纠正水电解质失衡和酸碱平衡紊乱等常规治疗，并控制日常饮食和进行适量运动。对照组患者在常规治疗基础上口服盐酸二甲双胍片(常州制药厂有限公司，国药准字H20054786)，初始剂量每次0.25 g，根据血糖调节情况逐渐增加至每次1.0～1.5 g，最多不超过2.0 g·d-1，每日2～3次，连续治疗3个月。观察组患者在常规治疗基础上给予沙格列汀片(江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20203537)5 mg，口服，每日1次，连续治疗3个月。

1.3 观察指标(1)血糖指标：分别于治疗前后采集患者空腹静脉血5 mL，采用血糖仪测空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)和餐后2 h血糖(2 h postprandial blood glucose，2 h PBG)水平；应用D-10测定仪采用高效液相色谱法测糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)水平。(2)血糖漂移幅度：分别于治疗前后采用动态血糖监测系统监测患者全天血糖，连续72 h，每3 min采集1次血糖值，采集数据输入计算机，通过动态血糖监测系统分析软件，结合患者日志分析日内平均血糖漂移幅度(mean amplitude of glycemic excursions，MAGE)、日间血糖漂移幅度(mean of daily difference，MODD)、平均餐后血糖漂移幅度(mean postprandial glucose excursion，MPPGE)、血糖水平标准差(standard deviation of blood glucose，SDBG)。(3)肾功能指标：分别于治疗前后采集患者空腹静脉血5 mL，采用酶法测血肌酐(serum creatinine，SCr)水平，采用电极法测血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)水平，采用免疫比浊法测血清胱抑素C(cystatin C，Cys C)水平；试剂盒均购自上海酶联生物科技有限公司，严格按照试剂盒使用说明书进行操作。(4)认知功能：分别于治疗前后采用蒙特利尔认知评估量表(montreal cognitive assessment scale，MoCA)[7]评估患者认知功能。MoCA量表包括注意与集中、执行功能、记忆、语言、视结构技能、抽象思维、计算和定向力等8个认知领域的11个检查项目，总分30分，评分≥26分为认知功能正常，评分21～25为轻度认知功能障碍，评分10～20为中度认知功能障碍，评分≤9分为重度认知功能障碍。(5)不良反应：记录2组患者治疗期间及治疗后发生低血糖、胃肠道不适、肝功能异常等的例数，并计算不良反应发生率。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后血糖指标比较结果见表1。治疗前2组患者的FBG、2 h PBG、HbA1c水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。2组患者治疗后的FBG、2 h PBG、HbA1c水平均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，2组患者的FBG、2 h PBG、HbA1c水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

表1 2组患者治疗前后血糖指标比较

2.2 2组患者治疗前后血糖漂移幅度比较结果见表2。治疗前2组患者的MAGE、MODD、MPPGE、SDBG比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组患者的MAGE、MODD、MPPGE、SDBG均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组患者的MAGE、MODD、MPPGE、SDBG低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 2组患者治疗前后血糖漂移幅度比较

2.3 2组患者治疗前后肾功能指标比较结果见表3。治疗前2组患者的SCr、BUN、Cys C水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。2组患者治疗后的SCr、BUN、Cys C水平均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后2组患者的SCr、BUN、Cys C水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

表3 2组患者治疗前后肾功能指标比较

2.4 2组患者治疗前后认知功能比较结果见表4。治疗前2组患者的MoCA评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者治疗后的MoCA评分均高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后2组患者的MoCA评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表4 2组患者治疗前后认知功能比较

2.5 2组患者不良反应发生率比较2组患者均无肝功能异常事件发生。观察组患者中发生低血糖1例，胃肠道不适8例，不良反应发生率为12.00%(9/75)；对照组患者中发生低血糖2例，胃肠道不适9例，不良反应发生率为14.67%(11/75)；2组患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.231，P>0.05)。

3 讨论

2型糖尿病是由遗传因素和环境因素共同作用而引起的多基因遗传性疾病，其发病机制是外周组织胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷，导致机体胰岛素相对或绝对不足，使葡萄糖摄取利用减少，从而引发高血糖，形成糖尿病[8]。缺血性脑卒中是2型糖尿病神经系统并发症之一，其发生率较非糖尿病患者明显增高。糖尿病患者机体长期处于高糖环境，对淀粉样蛋白具有低聚反应作用，血糖漂移对氧化应激反应具有增强作用，这些作用的产生均会对机体神经元、血管内皮细胞产生损伤，导致海马区功能受损，空间记忆能力下降，从而形成认知障碍，若不对症治疗，后期会加重转变为老年痴呆[9]。

平稳的血糖控制对于预防及治疗卒中后认知障碍有重要作用[10]。沙格列汀是一种新型降糖药物，作为DPP-4抑制剂能够调节患者体内胰岛素分泌以及加强周围组织对葡萄糖的利用度，从而有效调节血糖水平[11]。王进红等[12]研究了口服降糖药沙格列汀治疗2型糖尿病患者的临床疗效及安全性，结果显示，治疗3个月后沙格列汀组患者的FBG、HbA1c、PBG水平较治疗前明显下降，说明沙格列汀具有控制2型糖尿病患者的血糖水平及抑制α细胞活性的作用，同时无明显不良反应，是治疗2型糖尿病有效且安全的口服降糖药。本研究结果显示，治疗3个月后观察组和对照组患者的FBG、2 h PBG、HbA1c水平均低于治疗前，但2组间比较差异无统计学意义，提示沙格列汀具有与二甲双胍相同的控制血糖水平的效果，本研究结果与邱文娟等[13]研究结果一致。

血糖漂移能够诱发氧化应激反应，致使脑组织相对缺氧，增加老年2型糖尿病患者发生认知功能障碍风险[14]。本研究结果显示，治疗3个月后2组患者的MAGE、MODD、MPPGE、SDBG均低于治疗前，且观察组患者的MAGE、MODD、MPPGE、SDBG低于对照组，提示沙格列汀较二甲双胍更能有效地控制患者全天血糖漂移幅度。此外，治疗3个月后观察组和对照组患者的MoCA评分均升高，说明沙格列汀有助于减轻患者认知功能障碍。既往有研究发现，西格列汀可通过抑制DPP-4活性减少氧化应激反应、促进海马神经生成，进而改善小鼠的学习和记忆功能，并在高血糖时增强α细胞对高血糖抑制效应的反应性，减少胰高血糖素的分泌，从而降低血糖；而在低血糖时，通过增强α细胞对低血糖刺激效应的反应性，增加胰高血糖素分泌，降低低血糖发生风险，有效降低血糖的波动性，减少高糖毒性，从而减少认知功能的损伤[15-16]。另有研究报道，利格列汀可通过抑制胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)的降解，增加血液循环中GLP-1水平，减少Aβ生成，提高海马神经发生，减少氧化应激，从而发挥神经保护作用，最终改善老年糖尿病患者的认知功能[17]。基于上述研究，本研究分析认为，沙格列汀作为DDP-4抑制剂，可能也会增加GLP-1水平，延长促胰岛素释放多肽作用时间，从而降低血糖水平，减少血糖波动，减少淀粉样前体蛋白并减轻Aβ的沉积，降低脑内炎症反应，增加脑内血流，从而恢复患者认知功能。

受血糖、血脂代谢紊乱影响，2型糖尿病患者肾脏受累风险较高，随病程延长，糖尿病肾病发病率呈明显升高趋势，因此，在其治疗过程中应注意保护患者肾功能[18]。控制血糖是降低患者肾损害的重要途径，本研究结果显示，治疗3个月后2组患者的SCr、BUN、Cys C水平均降低，提示沙格列汀能有效改善患者肾功能。此外，2组患者不良反应发生率均较低，且2组间比较差异无统计学意义，表明沙格列汀具有良好的安全性。

综上所述，沙格列汀对2型糖尿病伴缺血性脑卒中患者具有良好的治疗效果，可有效控制患者血糖水平，降低血糖波动幅度，改善肾功能，减轻认知障碍，且不良反应发生率较低。但本研究观察时间较短，纳入病例较少，后续需进一步扩大样本病例，延长观察时间，以更深入研究沙格列汀对2型糖尿病伴缺血性脑卒中患者认知功能的影响，明确其作用机制。