宫腔粘连的相关危险因素研究进展

张颖 ，朱天垣，王剑，孙健豪，牛涛，刘青（通信作者*）

（1.甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；2.甘肃省妇幼保健院，甘肃 兰州 730050）

0 引言

宫腔粘连(intrauterine adhesions, IUA)是目前妇科中常见的一种宫腔疾病，这种疾病会对生育功能产生严重的危害，并且治疗难以达到预期的效果，无论是生理上还是心理上都会对女性健康产生严重的影响。继1894年首次针对宫腔粘连进行文献报道之后，各国医学科研工作者对其展开持续的探究和讨论，1948年Asherman针对29例由于流产等原因导致宫腔粘连的病例进行详细的研究和描述，并在研究中首次将其定义为损伤性闭经，因此也称之为Asherman综合征[1]。

IUA的发生与妊娠、创伤、感染等因素密切相关，IUA是由于机械性损伤或子宫内膜基底层感染，引起纤维肌性或子宫腔或宫颈管严重结缔组织粘连而形成[2,3]。这种粘连可能是部分或完全的，并且发生的位置是可变的,其导致的结果是子宫腔很小或完全消失[4]，其临床表现可以是无症状的，也可以表现为闭经、月经不规律、不孕、周期性盆腔疼痛和习惯性流产，当合并妊娠可并发流产、宫外孕、胎盘异常、胎儿生长受限、胎儿畸形及早产[5]，对大量女性的生育能力、家庭和谐等诸多方面产生严重影响。但目前的研究对宫腔粘连发生的危险因素各有侧重，鉴于此，本文就近年来关于宫腔粘连临床相关危险因素的研究进展进行综述，以助于在预防[6,7]IUA及改善患者生殖预后方面取得更大的改进。

1 终止妊娠相关性因素

1.1 人工流产及清宫次数

目前，中国人流形势依然严峻，据《中国卫生与健康年鉴2020》统计，中国近几年平均每年约有900多万女性接受人流，重复性人流所占比例也更高[8]。我国一项研究发现[9]，在1500名患者中，有255例在人工流产后发生了宫内粘连，发生率为17%。人工流产不同的并发症发生率[10-14]取决于手术程序、妊娠周数、随访时间以及用于检测并发症的方案，宫腔手术的增加使IUA的发病率呈逐渐增长趋势，人工流产常见的损伤原因：①宫颈管粘膜由两个部分组成，分别是单层高柱状上皮以及固有层，当出现真空吸引负压强度大、多次反复进出宫颈口，或者在手术过程中存在操作不当、操作粗暴等问题时，非常容易导致固有层出现损伤，进而导致粘连形成。②当受损的子宫内膜无法得到适当修复时，子宫内膜基质将大部分被纤维组织、腺体和对激素刺激没有反应的柱状上皮所取代。在这种情况下，子宫内膜的功能层和基底层之间的差异也就荡然无存。有研究表明，纤维化的异常激活与IUA的病理改变密切相关[15-18]。正常的伤口愈合是由一系列复杂的纤维化和抗纤维化过程调节的[19]。但子宫内膜纤维化过度，可能与正常创面愈合过程失败有关，也可能使IUA的形成加重。③两次流产之间的间隔时间过短，由于受损组织没有得到足够的恢复，这种情况下易发生二次损伤，极易产生粘连。④实施手术的医生未能严格遵照无菌要求进行操作，或患者在手术后过早开始性生活，或者术前患者本身存在一些其他的疾病和炎症，导致问题进一步加剧，最终出现粘连的情况[20]。⑤流产手术次数过多，反复对宫颈管黏膜及子宫内膜产生刺激和破坏，加重损伤，进而导致粘连发生。反复刮宫手术被认为是IUA形成的最重要危险因素。根据Fahrünnisa[21]的研究结果，流产史≥3次，使IUA的发生率增加4.6倍，这与反复做人流手术研究报告中所说的IUA发生率上升是一致的。此前有报道称，随着流产手术次数的增加，IUA的发生率和严重程度都在增加，Westendrop[22]和Tsapanos[23]等人研究了第二次刮宫时女性体内IUA的存在情况，并报告IUA的患病率为50%。当流产手术次数由1次增加到3次时，IUA发生率由16%上升到32%。因此，患者要尽量避免流产，医生在清宫时要避免紧贴子宫壁，尽量缩短刮宫时间，防止过度吸刮，这样可以减少手术后患者发生IUA。根据实际情况适当调整吸引时的负压，将负压关闭于子宫颈的进出，这对改善IUA病人的预后意义重大。

1.2 药物流产

而相对与人工流产，更多的女性更倾向于采用非侵入的方法进行流产，近年来，药物流产术因其疼痛小，操作方便、经济实惠、恢复快等优点，在孕早期临床中得到广泛运用，在过去的十年中，药物治疗，主要是米非司酮（一种合成的抗孕激素）与米索前列醇（一种前列腺素类似物）相结合，是现有的最佳药物流产方案。如果成功，这是一种成本效益高的策略，且IUA发生率不高[24],然而，大多数的流产仍然是手术治疗，在芬兰Niinimäki等人[25]对药物流产相关并发症发生率进行了一项调查，在接受药物流产的24006名成年参试者中，后来诊断出血的占15.4%，感染的占2.0%，不完全流产的占10.2%，需要继续手术治疗的占13.0%。虽然药物流产有较多的优势，但是仍有一定的缺点和不足，若发生此类问题，需要采用手术流产进行治疗，会对患者造成二次伤害。人们普遍认为IUA主要是刮宫造成的宫内创伤，但不管是临床还是亚临床，自然流产或药物流产后的宫内感染也有可能发生，而此类损伤造成的IUA更为严重。

1.3 稽留流产

稽留流产也被叫做过期流产，是一种特殊类别的自然流产，指胚胎或胎儿在子宫腔内死亡，并且在妊娠20周之前未能及时自发排泄出来。此类流产中胎盘组织发生机化且与宫腔壁紧密连接在一起，剥离的难度较大，对于一些本身就存在子宫疤痕的女性而言，其清除的难度更大。稽留流产主要治疗方法是刮宫，但是相对于人工流产来说，稽留流产的处理难度更高，由于刮宫难度大，增加了手术风险和难度、吸宫负压也更大，因而对子宫内膜造成的损伤更严重，同时损伤基底层及术后发生IUA的风险也会大大增加。有试验表明[26]，先用米非司酮再用米索前列醇进行预处理，可使稽留流产的治愈率提高，减少IUA的发生几率。因此，我们建议有稽留流产的妇女在使用米索前列醇前给予米非司酮预处理，从而增加人流管理成功的几率，同时降低人流手术后发生IUA的风险。在术前给予孕激素受体拮抗剂和前列腺素衍化物类药物是否能预防和降低术后发生IUA发生的风险，这也将是临床上需要我们不断摸索、不断总结的一个方向。

1.4 妊娠中期终止妊娠——引产

随着高龄孕妇的增多和产前筛查技术的发展，更多的胎儿畸形（如胎儿染色体或心脏、骨骼、神经系统和其他系统的结构或功能异常）在孕中期被诊断出来。因此，这些患者中的许多人选择终止中期妊娠，但这些患者中的大多数人会希望在此后可以正常怀孕。而对于妊娠中期终止妊娠的方式包括手术清宫和引产，且这两种方式都是安全有效的[27]。有研究证实[28]，妊娠中期终止妊娠后发生的IUA比妊娠早期终止妊娠后更严重，同时孕中期终止妊娠引起的IUA预后比孕早期终止妊娠差。妊娠中期终止妊娠发生更严重IUA的原因有以下几点：首先，中期妊娠终止妊娠患者的孕龄增加，子宫敏感性和收缩力下降，更容易出血，反复刮宫，子宫内膜基底带和子宫血管系统因子宫手术而变得脆弱[29]，容易发生IUA。其次，孕中期的时候，胎盘比较大，手术时间比较长，体积较大的子宫和多胎妊娠将增加IUA形成的风险[30]。最后，当妊娠突然停止时，性激素水平和激素受体的表达迅速下降，从而减少了血管生成和氧气供应，增加了粘附因子的渗出，延迟了子宫内膜的修复，从而发生IUA。妊娠中期终止妊娠是一个社会、情感和管理方面的挑战，由于妊娠中期终止妊娠的发病率较高，临床医生应尽量避免妊娠中期终止妊娠，并提供早期诊断和终止妊娠服务，以减少IUA及其他并发症的产生。

2 足月分娩次数

有研究[31]显示足月分娩史降低了重度IUA的发生风险，说明足月分娩次数是发生重度IUA的保护性因素。足月妊娠分娩后的经产妇，子宫颈口较初产妇松弛且短，在进行人工流产或清宫手术时，可避免子宫颈扩张且器械进出更加容易，不仅缩短手术操作时间，而且减少手术时对子宫颈管和子宫内膜的一些不必要的损伤。这同时提示我们在对未生育女性实施宫腔手术操作前可对宫颈管进行一些预处理使其软化，从而降低和减少术中器械进出宫颈管的阻力以及缩短整个手术操作的时间且最大程度的降低子宫内膜受损伤，使IUA的发生降低到小。

3 宫腔内各类手术

宫腔镜检查是诊断IUA的金标准，宫腔镜宫腔粘连分离术（transcervical resection of adhesions，TCRA）是治疗 IUA 的首选方法[1]，这种方法可以在医生进行宫腔镜诊断的同时进行，虽然宫腔镜手术是目前最有效的清除子宫腔内结缔组织的方法，使子宫内膜的形态和功能得以恢复，但由于手术过程中存在着机械损伤，也会对形成再粘连起到推波助澜的作用[32]。在一项回顾性队列研究中发现，IUA在纵隔子宫患者中的患病率为31.6%[33]，并且考虑到有子宫纵隔的女性自然流产的风险较高，那么接受人工流产的概率会增加，这也会增加IUA的风险[7]。Yu等人[34]对238名患者进行了一项大型前瞻性研究，对这些患者采用双极针或双极环行宫腔镜子宫纵隔切除术，并在术后使用二次宫腔镜进行评估，结果显示IUA的发生率为24%。有文献报道[35]，对于子宫粘膜下肌瘤，在粘膜下边界进行钝性分离，避免电能直接接触子宫肌壁，只需单极切开子宫内膜层联合非能量器械(微剪刀等)，即可有效降低粘膜下术后IUA的发生率至4%。关于宫腔镜双极环子宫肌瘤切除术后IUA发生率的最新数据显示，新生粘连形成的发生率为8%[36]，这与宫腔镜子宫肌瘤切除术后粘连复发率高达30%-45%的旧数据报告形成对比[37]，笔者认为这比临床实践中看到的要高得多。最近的一项前瞻性研究报告显示，腹部子宫肌瘤切除术后3个月宫腔镜诊断的IUA复发率接近22%[38]。综上，为了减少IUA的发病率，宫腔操作的手术方式都应该是以降低子宫内膜基底层或肌层损伤为目的来选择的。

4 感染因素

现在在IUA形成过程中，感染性因素仍有一定的争议。感染致病原包括支原体、衣原体、霉菌、滴虫、生殖道结核等各种生殖道感染，这些也是促进宫腔粘连发生的危险因素。在Bibra等人[39]的研究中发现IUA患者的子宫内膜炎可能是导致更高粘连复发率的一个促成因素，表明慢性炎症可能在IUA复发中起作用。

结核也是感染因素的其中之一，虽然结核病通常被认为会影响肺部系统，但它可以影响身体的任何部位。生殖结核自1956 年报道以来，一直被认为是重度 IUA 的危险因素之一，并且与 IUA 复发及宫腔镜电切术不良预后有关。通常输卵管、子宫内膜、卵巢都会累及女性生殖道结核。重要的是，在发展中国家，生殖道结核与不孕症病例的关联度高达21%[40]，原因是输卵管阻塞或宫腔粘连[28]，生殖器结核病通常与严重的宫内粘连有关，会导致子宫腔完全消失。在Sharma等人[40]的一项研究中，28名妇女因疑似宫腔粘连而接受了宫腔镜检查和腹腔镜检查，在这些妇女中，67.8%有结核病病史，所有妇女都有原发性（67.8%）或继发性（32%）不孕。在所有这些妇女中，发现了不同级别的粘连，只有4人可见输卵管开口。生殖器结核病人要进行抗结核治疗，从这里笔者可以看出，感染性因素也是所有引起IUA的原因中很重要的一个原因，如何预防内膜感染诱发IUA的发生目前也存在争议，高质量的证据推荐(C级证据)[35]也缺乏用于宫腔外科围术期抗生素的预防性应用。作为结核患者在治疗过程中要尽量接受正规的抗结核治疗，这对于后期IUA的预防和治疗是很有意义的。

5 子宫动脉栓塞术（Uterine artery embolization,UAE）

近年来随着医疗水平的不断提升，在妇科疾病的治疗过程中，子宫动脉栓塞术已经成为非常重要的方法。UAE作为一种有效的治疗方式，目前在业内已经被广泛应用。但值得注意的是，UAE还会存在一些其他的并发症，根据相关研究报道[41]，在UAE术后，出现宫内粘连的几率大概在10.2%左右，刘萍等[42]在研究中通过对15例宫颈癌患者UAE术后情况进行跟踪研究，发现患者不同程度上出现了子宫浅肌层坏死情况，同时还有个别患者出现了大面积坏死的情况，因此目前也有学者认为UAE手术会导致IUA的预后差[43]。既然如此，对于已经进行过UAE手术的患者，要定期进行复诊，对患者的生理和生育功能进行监测，必要时还可以进行宫腔镜等进一步检查，以便及早诊断，及早治疗，以免延误最佳的治疗时间。

6 先天性因素

先天性因素也是导致IUA的非常重要的一类因素，一般会有以下几方面的因素：在胚胎发育的过程中，子宫的胚胎前体-苗勒氏管，在发育过程中，若受到一些因素干扰，可造成如导管形成缺陷（单角子宫）、导管融合（双角子宫）或融合导管之间的组织退化（完全和部分子宫分隔）[44]，Stillman等[45]研究发现，43 例苗勒氏管畸形的不孕患者中，有16%存在IUA，因此认为苗勒氏管畸形尤其是纵膈子宫的不孕患者或者反复流产患者更易形成 IUA。值得注意的是，在沈明红团队研究中[33]发现没有流产或刮宫史的IUA患者有2例，此前的研究也报告了数名IUA患者，他们被诊断出具有特发性的病因，Santamaria等[46]报道了此前未进行刮宫手术的IUA。另一项研究[47]也发现，尚无已知致病因素的IUA发生在4名患者身上，这预示着不明原因的IUA可能出现。对于不能用以往宫腔创伤来说明IUA的这类病人，IUA潜在的遗传倾向也不能完全排除。

7 其他因素

IUA的形成除了前面提到的几个危险因素外，还有很多其它的因素。有研究[48]表明，大多数(65.3%)IUA患者的教育水平仅达到中学水平，比高学历患者高出一倍。IUA发病率的上升与教育水平低有关，存在多种因素。当这些青少年或妇女面临健康挑战时，较低的教育条件更容易导致他们对寻求合适的治疗一无所知。从预防或初级卫生保健的角度考虑，避孕药具在这一人群中的使用率较低，从而可能导致IUA发病率的上升。但也有可能有基因或其他未知因素导致IUA形成的病人，即使没有明显的危险因素，也值得继续探索。

8 小结

综上所述，IUA对妇科症状以及产科结果和生殖健康有广泛影响。尽管在宫腔镜手术和各种预防复发性粘连疾病的方法方面取得了进展，但IUA的治疗仍然具有挑战性。IUA预防（使用宫内节育器或雌激素）失败的主要原因是对子宫内膜基底层造成严重损伤，导致其无法再生。其危险因素主要是流产、感染和医源性损伤等。对其病因的探究可在临床上对预防和治疗 IUA 提供有力的理论支持。本研究为进一步优化IUA的防治策略，促进临床对宫腔粘连患者治疗效果的改善，减少再次粘连,指导高危女性预防保健提供了更多有意义的指导及参考；针对实际临床上，本次研究能够进一步规范医师的操作规范和技能，最大限度的避免对患者子宫内膜产生损伤，并且可以对患者未来的情况提前制定相应的预防手段和针对性的治疗。有新研究表明，外科医生可以通过新的技术，包括再生医学等创新来治疗IUA，达到改善生育的效果。但是鉴于现实生活中导致IUA的原因较多，发病机制还需要进一步的研究和确认。