活血解毒汤辅治脓毒症心力衰竭的临床效果及对患者血清前列腺素-2和缺氧诱导因子-1α水平的影响

王荣荣，向杰

西安市中医医院重症医学科，陕西 西安 710000

有调查数据显示，全球范围内，每日死于脓毒症相关并发症的人数已超过10万[1-2]。心脏是脓毒症易损靶器官之一，有40%～50%的脓毒症患者合并心功能不全，而脓毒症合并心力衰竭将增加患者死亡风险，加大医疗开销。临床上常对脓毒症心力衰竭患者采用强心、利尿等常规处理，但其疗效并不显著，而结合多学科的综合治疗方法可有效改善患者临床症状与心功能，是提高脓毒症心力衰竭患者预后的新方向[3]。中医并无脓毒症以及心衰竭的相关描述，但根据患者临床症状及体征，可将其归属于“温毒”及“喘证”等范畴，而脓毒症心力衰竭被国家中医重点专科协作会议拟定为脓毒症心衰病[4]。中医认为，脓毒症心衰病病机在于邪气侵体，心阳受损，属本虚标实证，疾病的治疗重在益气活血、解毒化瘀[5]。活血解毒汤是我院重症医学科联合心内科制定的治疗脓毒症合并心理衰竭的经验方，其由丹参、川芎、桃仁、连翘、黄芪、黄连等传统中药材构成，可活血解毒、化瘀活血。本研究旨在探讨在常规治疗基础上联合服用活血解毒汤对脓毒症心力衰竭患者心功能、炎症因子血浆降钙素原(PCT)、高敏C反应蛋白(hs-CPR)及感染性介质前列腺素-2(PGE2)、低氧依耐性蛋白缺氧诱导因子-α(HIF-α)的影响及其临床应用效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料前瞻性将西安市中医医院2018年1月至2021年1月间收治且符合以下纳入和排除标准的126例脓毒症心力衰竭患者纳入研究。(1)西医诊断标准：①脓毒症诊断参照《2016年脓毒症诊治指南》[6]；②心力衰竭诊断参照《2016年欧洲心脏病学会急慢性心力衰竭诊断与治疗指南》[7]。(2)中医诊断标准：参照《中药新药临床研究指导原则》[8]中气虚血瘀证，主证包括：心悸气短、胸胁作痛，颈部青筋暴露，胁下痞块，下肢浮肿；次证包括：面色晦暗，唇甲青紫，舌脉：舌质紫暗，瘀斑，脉涩。符合任意三项主证以及任意两项次证即可确诊。(3)纳入标准：患者同时符合西医脓毒症及心力衰竭相关诊断标准，中医辨证分型为气虚血瘀证；年龄≥18岁。(4)排除标准：肺心病、急性心梗等引起心力衰竭者；脓毒症休克者；合并恶性肿瘤者；妊娠期及哺乳期妇女；剔除治疗72 h内死亡者。采用随机数表法将患者分为A、B两组各63例，两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者及其家属均知情并签署同意书。

表1 两组患者的一般资料比较

1.2 治疗方法两组患者均接受常规治疗，包括积极应用抗生素，进行体液复苏、强心、利尿治疗，必要时使用血管活性药物。A组患者在此基础上联合应用活血解毒汤。活血解毒汤药方组成：丹参、川芎、桃仁、连翘各20 g，黄芪、黄连、制大黄、栀子各10 g，甘草6 g。加500 mL清水浸泡2 h后急火煮沸，文火煮30 min，分早晚两次鼻饲，部分可进食患者可口服，每日1剂，连续服用1周。

1.3 观察指标与检测(评价)方法(1)心功能指标：比较两组患者治疗前后的心功能指标。心功能检测仪购自美国飞利浦，检测指标包括每分钟搏出量(stroke volume，SV)、心脏指数(cardiac index，CI)、心输出量(cardiac output，CO)、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)。(2)血生化指标：比较两组患者治疗前后的血浆B型尿钠肽(B-natriuretic peptide，BNP)、降钙素原(procalcitonin，PCT)以及血清前列腺素-2(prostaglandin E2，PGE2)、缺氧诱导因子-α(hypoxia inducible factor 1α，HIF-α)、高敏C反应蛋白(serum high sensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平。采集患者的外周静脉血6 mL，3 000 r/min高速离心，分离血清及血浆，酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)检测患者血浆BNP及PCT水平，试剂盒分别购自美国亚培与重庆中元江吉生物有限公司；ELISA检测血清HIF-α水平，试剂盒购自上海卓康；放射免疫分析法(radioimmunoassay，RIA)检测血清PGE2水平，试剂盒购自北京兴华生物新技术开放中心；散射比浊法检测血清hs-CRP水平，试剂盒购自深圳迈瑞生物医疗有限公司。所有指标均按照试剂盒相关步骤进行操作。(3)病情严重程度：比较两组患者治疗前后序贯器官衰竭评分(sepsis-related organ failure assessment，SOFA)[9]，SOFA评分项目包括呼吸、凝血、肝功能、格拉斯哥评分、肌酐、24 h尿量、循环系统活性药物使用等，得分范围0～41分，得分越高则患者病情越危重。(4)临床疗效：临床疗效参照美国纽约心脏病协会(American New York Heart Assocication，NYHA)相关标准，显效，患者心衰基本控制，心功能提高2级或以上；有效，患者心功能提高1级不足2级；无效，患者心功能提高不足1级；恶化为心功能恶化1级或以上，临床有效率=[(显效+有效)/总数]×100%。(5)证候疗效：证候疗效采用尼莫地平法计算，显效，患者治疗后各症状明显减轻，积分值减少≥70%；有效，患者治疗后各症状有所减轻，积分值减少≥30%；无效，治疗后各症状无明显改善甚至恶化，积分值减少＜30%，证候有效率=[(显效+有效)/总数]×100%。

1.4 统计学方法应用SPSS19.0统计软件分析数据。计量资料以均数±标准差(±s)表示，两组间均数比较采用独立样本t检验，治疗前后均数资料采用配对t检验，计数资料组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后的心功能比较两组患者治疗后72 h内均无死亡病例。治疗后，两组患者的心功能相关指标SV、CI、CO、LVEF水平均较同组治疗前明显上升，血浆BNP水平明显下降，且A组患者治疗后的SV、CI、CO、LVEF水平明显高于B组，血浆BNP水平明显低于B组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后的心功能比较(±s)

表2 两组患者治疗前后的心功能比较(±s)

注：与B组治疗后比较，aP＜0.05。

组别A组B组例数63 63时间治疗前治疗后t值P值治疗前治疗后t值P值SV(mL)45.97±16.25 60.41±15.41a-7.240 0.001 46.03±15.39 54.71±16.25-4.355 0.001 CI[L/(min·m2)]2.61±0.53 3.61±0.65a-13.453 0.001 2.63±0.56 3.32±0.61-9.362 0.001 CO(L/min)3.63±0.69 4.71±1.16a-9.267 0.001 3.65±0.71 4.29±1.05-5.773 0.001 LVEF(%)46.33±5.32 56.73±6.03a-14.526 0.001 45.79±5.51 53.79±5.69-11.339 0.001 BNP(pg/mL)973.46±163.47 369.79±103.02a 35.960 0.001 977.99±173.25 533.17±115.47 24.457 0.001

2.2 两组患者治疗前后的外周血炎症因子及PGE2、HIF-α水平比较两组患者治疗后的血清hs-CRP、PGE2、HIF-α以及血浆PCT水平均较治疗前明显下降，且A组患者治疗后以上指标水平均明显低于B组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的外周血炎症因子及PGE2、HIF-α水平比较(n=63,±s)

表3 两组患者治疗前后的外周血炎症因子及PGE2、HIF-α水平比较(n=63,±s)

注：与B组治疗后比较，aP＜0.05。

组别A组B组例数63 63时间治疗前治疗后t值P值治疗前治疗后t值P值hs-CRP(μg/mL)17.63±2.63 2.69±0.51a 75.530 0.001 17.71±3.31 4.65±1.13 45.694 0.001 PCT(μg/L)5.53±1.16 2.34±0.42a 32.050 0.001 5.57±1.19 3.76±0.76 14.735 0.001 PGE2(pg/L)593.15±163.15 363.15±136.54a 12.183 0.001 601.74±173.52 466.98±113.59 7.451 0.001 HIF-α(ng/L)2 096.54±265.59 1 003.36±176.58a 39.247 0.001 2 103.79±277.43 1 509.69±183.52 20.460 0.001

2.3 两组患者治疗前后的SOFA评分比较两组患者治疗后的SOFA评分均较治疗前明显下降，且A组患者治疗后的SOFA评分明显低于B组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后的SOFA评分比较(±s,分)

表4 两组患者治疗前后的SOFA评分比较(±s,分)

注：与B组治疗后比较，aP＜0.05。

组别A组B组χ2值P值例数63 63治疗前15.49±3.31 15.51±3.63 0.032 0.974治疗后2.76±0.37a 5.43±1.15 17.543 0.001

2.4 两组患者的临床疗效比较A组患者治疗后的临床治疗有效率为88.89%，明显高于B组的66.67%，差异有统计学意义(χ2=9.000，P=0.003＜0.05)，见表5。

表5 两组患者的临床疗效比较(例)

2.5 两组患者治疗后的证候疗效比较A组患者治疗后的证候有效率为95.24%，明显高于B组的79.37%，差异有统计学意义(χ2=7.159，P=0.007＜0.05)，见表6。

表6 两组患者治疗的证候疗效比较(例)

3 讨论

当全身炎症反应得不到有效控制时，脓毒症易发展为多器官衰竭。其中心力衰竭是脓毒症多器官衰竭中的重要组成部分，主要表现为心收缩功能减弱、心脏扩大及LVEF下降等。常规西医治疗脓毒症心力衰竭主要以脓毒症原发病治疗，以及应用抗生素、体液复苏、血管活性药物等为主，西医治疗可在一定程度上控制患者病情，但临床数据显示，经系统西医治疗干预后，脓毒症心力衰竭的病死率依旧较高[10]。本研究B组63例脓毒症心力衰竭患者经常规西医治疗后，有21例心功能提高不足1级，显示治疗无效。寻找更有效的治疗方式，改善脓毒症心力衰竭预后，是目前临床关注的重点。

2012 年国家中医重点专科协作组将脓毒症心力衰竭正式命名为脓毒症心衰病。临床发现，脓毒症心衰病患者多为老年体弱者，且多于大型创伤之后患病。传统医学认为，在经历大型创伤后，机体正气亏损，卫气不固，抗邪无力，易感温毒，导致邪毒入体，累及心包，致脓毒症心衰病[11]。基于对疾病病机的认知，中医治疗脓毒症心衰病主要以益气活血、化瘀解毒为主。

本研究结果显示，A组患者经治疗后心功能指标SV、CI、CO、LVEF以及血浆BNP水平均较治疗前明显提升，且SOFA评分也明显下降，A组患者临床治疗有效率明显高于B组，提示在常规西医治疗基础上加用活血解毒汤可更有效地改善脓毒症心力衰竭患者心功能及脓毒症症状，控制患者病情。

活血解毒汤由丹参、川芎、桃仁、连翘、黄芪、黄连、制大黄、栀子以及甘草组成，其中丹参、川芎、黄芪均为补气益血之药。丹参能养血，去心腹痼疾结气；川芎能活血行气、祛风止痛，可治疗胸痹心痛、胁肋胀痛；黄芪能补中益气。三者共为君药。连翘、黄连、制大黄、桃仁为臣药，可清热解毒、泻火攻积、祛瘀通脉。甘草为使药。该药方配伍精良，可共奏活血益气、化瘀解毒之效[12]。

炎症反应是导致脓毒症以及心力衰竭的主要病因。本研究发现，经治疗后，两组患者血浆PCT以及血清hs-CRP水平均显著下降，且A组患者以上炎症因子水平下降幅度更大，这与活血解毒汤中各味中药材的药理性质密切相关，现代药理学研究表明，丹参中生物碱能改善心肌内皮细胞钙离子浓度梯度，提高心肌收缩力与心功能，黄芪则可增强机体免疫力，保肝利尿，制大黄中所含有的鞣质能降低肌酐及尿氮素含量[13]。

多种血清因子均参与心力衰竭的发生与发展，PGE2是感染性疾病发展过程中重要的介质，同时在促进心力衰竭中也具有一定意义[14]。脓毒症患者有组织低灌注、缺氧等特异性表现，而HIF-α是氧调控信息传递通路中的低氧依耐性蛋白，检测外周血内HIF-α表达量可有效反映脓毒症患者机体缺氧状态[15]。本研究结果显示，A组患者经治疗后血清PGE2以及HIF-α水平均较B组更低，提示服用活血解毒汤还有利于机体缺氧状况的改善，并可促进脓毒症以及心力衰竭的恢复。这可能与各味中药材在熬制过程中的所产生的有益物质相关。统计发现，在常规治疗的基础上联合应用活血解毒汤还可有效提高脓毒症心力衰竭的临床疗效以及证候疗效。

综上所述，在常规治疗的基础上联合应用活血解毒汤能有效改善脓毒症心力衰竭患者心功能及相关临床症状，提高疾病治疗效果。