影像学评价标准在肝细胞癌治疗中的运用

陈 梅 ，伍卓强 ，郭广源 ，杨利忠

（1. 广州市番禺区第五人民医院a. 超声科 b. 放射科，广东 广州 511495 ；2. 广州市番禺区中心医院a. 超声科 b. 放射科，广东 广州 511495）

进入到新世纪以来，全世界范围内每年报告的肝细胞癌病例远超七十万，而死亡率高达90% 以上。其中大多数的肝细胞癌患者在确诊时已经进入了中晚期，也就是说完全没有治愈的可能。针对不可切除肝癌而言，目前临床上最为主流的两种治疗手段是索拉非尼和化疗栓塞术。众所周知，EASL 和美国肝病学会针对中期的肝细胞癌病患都首推化疗栓塞术来进行系统治疗，而针对晚期病患则主要推荐应用索拉非尼治疗手段[1]。

在有关肝细胞癌的项目研究或病患治疗过程中能够直接决定其治疗方案继续进行的一个重要方面在于应用治疗手段后产生的疗效评价如何。通常而言，对于肿瘤的治疗，不可忽视的一个指标就是病患真实存活的时长，而这个指标应用于临床实践并不广泛。病患在治疗过程中出现肿瘤消失或者体积变小等情况是非常影响病患自身的日常生活的，因此就观察终点而言，在临床实践中较为常用的依据为疾病进展时间和肿瘤反应率。肝细胞癌病患应用某类分子靶向药物或是TACE 等治疗手段应对疾病时，肿瘤会产生部分坏死等情况，而其体积大小基本不受影响。RECIST 标准主要针对的是肿瘤体积大小的变化程度，而几乎不涉及有关肿瘤坏死等内容，故而导致疗效评估水平较低，因此才有了mRECIST 以及EASL 标准。本文就影像学评价标准在肝细胞癌治疗中的应用来进行进一步的探讨。

1 实体瘤疗效评价标准的演变

二十世纪七十年代末期，有关实体瘤的WHO 疗效评价标准就出现了，其主要应用垂直双径测量等手段来评估疗效水平。进入到新世纪之后，加拿大的权威癌症研究机构、美国癌症研究机构以及欧洲癌症研究组织通过大量的临床实践研究，最终在多项研究内容中提出了广为人知的RECIST 标准。

总体而言，RECIST 标准以及WHO 标准其主要评价对象还是肿瘤受到药物治疗的效果。具体到索拉非尼或者局部介入等相关治疗手段时，通常导致肿瘤坏死，而其体积大小基本不受影响。所以，在有关肝癌疗效评价体系中，RECIST 标准以及WHO 标准显然已经不合时宜了。要想在这两种疗效评估标准的基础上进行优化完善，就不可避免需要针对活性病灶进行深入研究，因而有了后来的EASL 标准。之后根据RECIST 标准的临床实践研究，加上活性病灶相关学术概念的引入，就形成了mRECIST 标准。活性病灶具体而言是在增强磁共振成像或增强CT 等条件下出现的病灶强化区域[2]。

按照EASL 标准或WHO 标准来看，CR 的概念是指活性病灶完全从病患体内消失；而PR 的概念则是用来表示所有病灶在进行双径相乘相加之后减少一半；而PD 的相关概念表示有百分之二十五的可能将会在原有活性病灶基础上产生新病灶；SD 则用来表示处于PD 与PR 两者之间的中间状态。通过应用mRECIST 标准以及RECIST 标准，能够在较短时间内根据非靶病灶反应以及靶病灶反应来合理判断总体病灶的具体反应。就靶病灶反应而言，CR 相关概念表示所有活性病灶完全从病患体内消失；而PR 的具体含义是活性病灶或者靶病灶其相关最长路径相加总和会整体削减百分之三十；PD 相关概念则是总和呈现出激增百分之二十的表现；SD 的病灶反应状态则会处于PD 与PR 两者之间。另外，在有关非靶病灶反应相关评价中可以看到，CR 意味着非靶病灶全部消失于体内；SD 则表示治疗效果并不明显，始终存在非靶病灶；PD 具体表示非靶病灶的治疗效果不佳，但也有可能是产生了部分新病灶。

2 影像学评价标准在肝癌中的应用

目前，有关肝细胞癌病患的有效临床实践治疗手段已经在较大程度上获得了广泛的认可，整体而言，针对肝移植手术或者直接切除等治疗方式所对应的疗效评价水平较高。具体来说，如果通过肝移植手术或者切除手术直接将能够检测到的肿瘤病灶清除出病患体内，则可将其疗效评价定为CR 等级；而通过相应治疗手段没有能将肝细胞肿瘤全部清除出病患体内，则基本上可认定该治疗是无效的。接下来针对影像学评价标准做深入阐释，以此来说明其应用于索拉非尼或者局部介入等治疗手段中的关键性作用[3]。

2.1 mRECIST 和EASL 标准比较

众所周知，EASL 标准与mRECIST 标准在选取测量对象上是一致的，准确而言，两者都通过针对活性病灶的具体体积大小来进行疗效评价，但总体而言，两种疗效评价标准也存在较为明显的区别。首先是在针对活性病灶体积大小的具体测量方式上存在差异，EASL 标准通常采用双径测量的方式，而mRECIST 标准则是通过单径测量来完成的[4]。此外，在针对病灶数目的测量上也存在较大的差异，EASL 标准其测量对象覆盖了所有可以被现代医学技术所检测到的靶病灶，而mRECIST 标准则明确规定同一个靶器官其测量的靶病灶是不能超过两个的。基于上述两种疗效评价标准的部分差异，韩国著名医学学者Kim 通过大量临床试验研究，开创性地进行了一项极为有医学意义的实践比较，也就是针对EASL标准以及mRECIST 标准进行系统性地实践理论探索，在大量临床实践数据的支撑下来探索两种评价标准在肝细胞癌病患存活时间这一指标上的预测能力。此次实践探索选取了292 名肝细胞癌病患，且其首选的治疗方案都是TACE 治疗法，经过常规治疗过程之后，选取术后一个月这个时间节点来应用EASL 标准以及mRECIST 标准完成相关的影像学评价。通过此次实践研究，最终试验结论是这两种疗效评价标准针对总体病灶的系统性评价不存在明显差异，在试验数据上反映为kappa 接近于0.95。此外，这两者针对肝细胞癌病患存活时间的预测能力表现也极为相当，不存在明显差异，在试验数据上反映为C 指数都接近0.75。由这个著名的医学试验所得出的最终结论认为两种疗效评价标准的应用能力基本一致，但就测量方式、应用周期而言，mRECIST 标准更加值得选择。

2.2 mRECIST、EASL 标准病灶数目的选择

在进行肝细胞癌病患的具体疗效评价时，各类评价标准都可以仅仅针对靶病灶来做具体评价，当然，基于整体疗效评价而言，可以通过结合非靶病灶、靶病灶以及新病灶的方式来完成总体疗效评价。二十世纪初时，著名学者Riaz 根据大量试验数据指出，多结节与单结节在不影响主索引病灶的情况下就能够完全体现肿瘤留存的总体状态，并且能够得到较好的评价疗效反馈。后来，部分学者认为，在临床实践过程中，根据靶病灶反应通常完成不了病患具体存活时长的预测，但总体病灶的状态能够较大程度上符合实际存活结果。其中最为主要的一个原因可能是靶病灶反应直接排除了治疗过程之外的其他病情影响，而整体来看处于治疗区外的所有病灶都极大程度上反映了生存状态[5]。2013 年的相关试验研究中显示，总体病灶反应以及靶病灶反应在进行治疗后针对病患存活时间的预测方面都有较为理想的表现，但总体病灶反应评价在较大程度上能够呈现新病灶的具体状态。针对靶病灶具体数目而言，在mRECIST 标准下，同一个靶器官对应的靶病灶是不能超过两个的，但目前还缺乏实际验证。反观EASL 标准则规定需要测量所有能够检测的靶病灶，这无疑直接导致医学研究人员需要投入更多的时间成本。对比EASL 评价标准与mRECIST标准，针对多结节肿瘤而言，有关试验数据表明，选取所有病灶或者仅两个靶病灶，在具体的影像学评价上所获得的效果是一致的，且在病患存活时间预测能力上也处于同一水平。因此，针对多结节肿瘤，原则上应当选取两个靶病灶，这样既能获得较为优质的疗效评价，又能极大程度上减轻工作人员的负担。

2.3 mRECIST、EASL 标准的疗效评价最佳时间点

肝细胞癌患者在进行相关治疗之后，所获得的相应疗效评价能够在治疗早期就为主治医师提供更加明确的治疗方向，从而为患者制定更加科学的治疗计划。当介入治疗应用于肝细胞癌患者时，尚没有形成较为统一的最佳疗效评价时间点。部分学者指出，在经过手术治疗1 个月左右时间的相应影像学评价能够精准反映病患存活时间，但也有部分研究指出在1 个月左右之后这个时间节点呈现的影像学反应无法显示病患的存活时间信息[6]。此外，也有其他研究指出，在术后两三个月甚至延伸至六个月的这些时间节点进行影像学评价能够一定程度上反映病患存活时间的长短。于是，有研究选取了94 例肝细胞癌患者，且应用了索拉非尼联合TACE 治疗方式，通过对这些病患进行1 ～3 个月的相关EASL 以及mRECIS 影像学评价来探索肝细胞癌病患影像学反应对应的最佳反映存活时间的节点。试验研究表明，在进行手术治疗后1 个月、2 个月这两个时间节点上产生的影像学评价无法显示病患存活时间信息。而针对治疗后3 个月这个时间节点，能够发现EASL 以及mRECIST 评价标准如实地反映了病患存活时间的长短[7]。除此之外，研究者通过对过往研究文献以及临床实践进行总结整理时发现，疗效评价在一定程度上也会受到病患肿瘤数目多少以及体积大小的影响。当病患体内肿瘤数目较少且大部分体积都较小时，通常而言只需1 次TACE 治疗所有病灶就能充分坏死，所以进行1 次TACE 的相关影像学评价就能直接反映病患的存活时间。当遇到病患体内肿瘤数目众多且大部分体积较大的情况时，就不可避免地会进行多次TACE，从而使得肿瘤完全坏死。因此，最佳的评价时间节点就应当取较后的位置。

3 展望

随着影像技术的不断进步，一些学者在WHO、RECIST、EASL、mRECIST 标准的基础上，结合肿瘤密度的变化、肿瘤标志物水平和核磁功能成像等，提出了一些较新的评价标准，其中就有广受医学界关注的Choi标准、RECICL 标准。除此之外，CT 灌注、磁共振扩散加权成像、正电子发射型计算机断层显像、PET-CT 等新型成像技术在肝癌的疗效评价中也取得了可喜的效果，但尚未形成完整的评价体系，在医学界还没有经过较为广泛的外部数据进行系统性的论证，在临床实践上也缺乏相应的数据支撑。总之，疗效评价对于医生和患者至关重要，是医生后续治疗方案的有力支撑，也是病患能够延长存活时间的重要依据。现阶段，mRECIST 和EASL 标准是评价肝细胞癌治疗效果的常用方法。已有研究表明二者可以在肝细胞癌经局部介入或者索拉非尼治疗后早期时间点上判断患者的预后。由于不可切除肝细胞癌有很大的异质性，如何早期评价其疗效还面临着很大的挑战。此外，随着新技术手段的出现，对评价标准的不断改进有助于早期疗效评价准确性的提升。