双向免疫调节剂在肾病综合征治疗中应用的研究进展

梁俊锋，姚翠微

（广东医科大学附属医院，广东 湛江 524001）

肾病综合征是一个临床症候群，主要表现为大量蛋白尿（≥3.5 g/d）、低蛋白血症（血浆白蛋白≤30 g/L）、水肿、血脂异常[1]。目前对肾病综合征发病机制的认识并未十分深入，国外相关研究表明T 淋巴细胞功能障碍和病理循环因素在肾病综合征的发病中扮演重要角色[2]。另外，近年来一些关于利用利妥昔单抗治疗肾病综合征的研究表明B 淋巴细胞免疫功能障碍也可能与肾病综合征的发病机制有关[3-4]。这些研究说明，免疫紊乱等相关因素在肾病综合征的发病中起着重要作用。目前肾病综合征治疗策略在不同的病理类型中有所区别，但主要的治疗手段依然建议以糖皮质激素为主，并予利尿消肿、调整血脂、抗凝等辅助治疗。若出现激素抵抗或出现反复发作，可考虑予糖皮质激素与免疫抑制剂或生物制剂的联合疗法[5]。但肾病综合征患者常由于出现激素治疗反应性不佳、激素治疗副作用等，导致反复复发、激素累积剂量增加，从而使病情进一步发展，甚至最终发展至终末期肾脏病，并使患者及其家庭的经济、心理负担不断增加。此外，患者在激素剂量的累积及免疫功能紊乱等诸多因素的影响下会出现更多的感染等并发症[6]，而激素治疗的反应性会在反复的感染下降低，甚至会加重患者的病情。

免疫调节剂是一类可用于免疫功能紊乱疾病治疗的，调整机体免疫功能的药物。根据免疫调节剂对机体免疫功能的作用不同，可分为免疫增强剂、免疫抑制剂、双向免疫调节剂[7]。双向免疫调节剂指可通过对免疫器官进行保护、促进淋巴细胞增殖、增加细胞因子释放等方式上调机体免疫功能；同时抑制体内部分免疫细胞的增殖及细胞因子的过量表达，使机体免疫维持正常水平的一类药物[8]。具有免疫双向调节作用的药物可作用于机体的各免疫组织和器官、免疫细胞和免疫分子, 对机体不同水平的免疫功能进行双向调节，令机体免疫系统相互作用、相互协调、相互调控, 使机体的免疫应答得到精确把控。目前在免疫缺陷性疾病、肿瘤性疾病、变态反应性疾病和移植排斥反应等疾病的治疗中，双向免疫调节药物已得到广泛应用[9-11]。近年来，由于肾病综合征发病机制认识的进一步深入，使双向免疫调节剂在肾病综合征治疗中认可度不断提升。本文对临床上常用双向免疫调节剂在肾病综合征治疗中的作用机制和临床应用进行综述，旨在为今后肾病综合征的临床免疫调节治疗提供更多科学依据及研究参考。

1 左旋咪唑(levomisole)

左旋咪唑是一种人工合成的咪唑类似物，是在20世纪60 年代被发现可用于抗蠕虫的药物，为易溶于水的灰白色结晶粉状物质，其化学名为左旋一2，3，5，6-四氢一6- 苯基眯唑并(2，1.b) 噻唑盐酸盐。该药胃肠道吸收率高，血浆半衰期较短，属于肝脏代谢药物[12]。左旋咪唑的免疫调节功能由法国学者于上世纪70 年代发现后，便广泛应用在各种免疫调节方面的实验及临床研究。目前主要认为左旋咪唑在肾病综合征的治疗中可发挥以下作用：1）左旋咪唑能够激活T 淋巴细胞，调节细胞因子表达，诱导1 型、2 型细胞因子平衡：Szeto等[13]为明确左旋咪唑的免疫作用机制，曾建立动物模型进行试验，其试验表明左旋咪唑能够使IL-18 的表达增强，并且同时减弱IL-4 基因的表达，诱导平衡1 型和2型细胞因子的免疫应答，对免疫应答存在高度的选择性；2018 年Youssef D 等[14]的一项临床观察发现，与开始左旋咪唑治疗前相比，左旋咪唑治疗3 个月后IL-18 水平明显升高，提示左旋咪唑可诱导IL-18 表达，使1/2 型失衡重置，从而可使激素敏感型肾病综合征复发减少。2）左旋咪唑能够刺激树突细胞的活化、促进树突细胞成熟以增强免疫应答：2007 年陈丽燕等[15]在分子机制上研究左旋咪唑对树突细胞及T 细胞活化的影响，结果显示左旋咪唑可以通过影响树突细胞或T 细胞的激活来促进Th1 型细胞因子的免疫应答。2016 年Fu 等[16]在动物实验中证实树突细胞在左旋咪唑诱导Th1 反应中起重要作用，其机制可能与促进树突细胞成熟和分泌促炎细胞因子有关。3）左旋咪唑能够诱导糖皮质激素受体（glucocorticoidreceptor，GR）的表达并激活GR 信号传导[17]：2015 年Jiang 等[18]在一项研究中对左旋咪唑在激素敏感型肾病综合征患者足细胞的作用机制进行了探讨，该团队利用左旋咪唑对足细胞损伤模型进行处理，使损伤的足细胞得到保护；而且该模型中GR 拮抗剂米非司酮阻断了左旋咪唑的作用，提示左旋咪唑的作用是由GR 信号传导介导的。这些结果表明左旋咪唑对成人和儿童肾病综合征有效，并指出了该药物在足细胞疾病中作用的分子机制。以上研究表明，左旋咪唑在肾病综合征治疗中可以激活T 淋巴细胞，改善Th1 型和Th2 型细胞因子的失衡，促进树突细胞的活化和成熟以增强Th1型细胞因子的免疫应答，改善肾病综合征患儿的免疫失衡，同时通过激活GR 的表达并促进GR 信号传导，使足细胞得到保护，从而起到治疗作用。

2 胸腺肽α1 （Thymosinalpha1 ）

胸腺肽α1是从胸腺分离的28 个氨基酸的多肽，在1977 年首次从牛胸腺的制剂中分离出来。胸腺肽α1因其免疫调节特性而被广泛认可。胸腺肽α1在绝大多数哺乳动物的器官组织中均有存在，目前可通过从小牛胸腺中分离、以纯化学方法通过固相合成、利用基因工程表达等三种不同的方法获取生物活性胸腺素α1[19]。胸腺肽α1具有良好的耐受性和安全性，如今已广泛应用于肿瘤性疾病、感染性疾病、免疫缺陷疾病等多种疾病的辅助治疗中。肾病综合征和肿瘤、自身免疫病等疾病均存在免疫紊乱的特点。胸腺肽α1在肾病综合征治疗方面取得的成果正逐步显现，得益于其所具有的免疫调节功能、抗炎作用、抗氧化作用，肾病综合征患者的缓解率、感染率、复发率等方面均获得更大的改善，令其在肾病综合征的辅助治疗中成为重要角色。目前对于胸腺肽α1在肾病综合征治疗方面的认识主要有以下几个方面：1）胸腺肽α1可利用Toll 样受体9(TLR9) 信号的转导和Ⅰ型干扰素受体信号，促进调节性T 细胞的生成[20]；相关研究在对肾病综合征患儿免疫功能紊乱与胸腺肽α1治疗观察中显示，在标准激素治疗中辅以胸腺肽α1治疗，可有助于改善患者机体的免疫环境，治疗后结果表明患者CD4+T 细胞数量增加，而CD8+T 细胞数量减少，从而令CD4+/CD8+的比值上升（表明可有效地纠正患者免疫功能紊乱情况）[21]。2）胸腺肽α1可通过调节患者细胞免疫水平使体液免疫中失衡的免疫球蛋白水平得到恢复,促进机体免疫功能修复,增强机体免疫能力；马志英等[22]对肾病综合征患者在糖皮质激素治疗的基础上加用胸腺肽α1治疗，比较两组治疗前后临床症状的改善情况，结果显示使用胸腺肽α1辅助治疗可使肾病综合征患者血清免疫球蛋白IgG 和补体C3 水平升高，同时使IL-6、TNF-α、高敏C 反应蛋白（hs-CRP）及尿蛋白水平下降，并提高治疗效果，降低复发风险。3）胸腺肽可通过胸腺激素对外周免疫细胞活性的影响以及胸腺激素与下丘脑- 垂体- 肾上腺轴之间的双向偶联来实现下调炎症介质，减轻炎症反应，从而改善机体严重的免疫失衡状态[23]；相关的一些动物实验发现，炎症因子表达水平的增加可使肾脏组织发生一系列病理变化，导致肾脏损害加重[24-25]。谭静等[26]用胸腺肽α1对激素耐药型肾病综合征患儿进行治疗的研究显示，经胸腺肽α1治疗的观察组患儿的IL-2、IL-4 水平与治疗前及敏感组患儿比较均明显下降，表明胸腺肽α1对肾脏的保护作用是通过减少炎症因子的表达、减轻患者体内的炎症反应，改善免疫失衡状态来实现的。综上所述，胸腺肽α1可通过促进调节性T 细胞的生成来调节T 细胞亚群的分布，调节体液免疫中免疫球蛋白的水平，抑制炎症因子的表达，减轻炎症反应，从而可使肾病综合征患者的免疫功能失衡得到改善，提高治疗效果，减少病情复发及并发症的出现。

3 匹多莫德(Pidotimod)

匹多莫德是一种具有胸腺二肽类结构的新型的化学合成免疫调节剂， 其化学名为:(iR)-3-[(S)-(- 氧-2- 吡 咯 烷 基) 羰 基]- 噻 唑 烷-4- 羧 酸(PGT/1A,12180862-6)[27]。匹多莫德对特异性和非特异性免疫反应均有促进作用[28]，其作用机制为通过诱导树突细胞(DC) 成熟，上调HLA-DR、共刺激分子CD83 和CD86 的表达，刺激DCs 释放促炎分子，驱动T 细胞增殖和向Th1 表型分化，促进Th1 细胞发育[29]，刺激外周血淋巴细胞产生IFN-γ，抑制相对亢进的Th2 细胞功能[30-31]，从而调节Th1/Th2 细胞免疫的平衡；通过促进IL-2、IL-6、IFN-γ 等淋巴因子分泌，增加抗体分泌反应，提高B 淋巴细胞分泌抗体的能力[32-33]；通过促进吞噬细胞和中性粒细胞的趋化作用、吞噬活性以及杀伤作用,激活自然杀伤细胞,从而增强机体的非特异性免疫反应[27]。由于其具有免疫调节特性，目前主要用于免疫功能低下患者多种感染性疾病的治疗，如用于呼吸道感染、泌尿系统感染、颅内感染等的治疗，同时也可作为辅助用药在急性感染时使用[34]。但随着近年来对匹多莫德研究的深入，关于其在免疫缺陷性疾病、原发或转移性肿瘤、超敏反应性疾病等治疗中应用的研究越来越多[35]。国内一些临床研究机构针对肾病综合征细胞免疫和体液免疫紊乱的发病机制，利用匹多莫德的双向免疫调节特性对肾病综合征患者进行免疫调节治疗，为肾病综合征治疗中的难点及痛点提供了新的方向。例如朱亿颖等[36]将62 例原发性肾病综合征患儿随机分为单纯激素治疗组( 对照组) 和激素联合匹多莫德颗粒治疗组( 治疗组),治疗3 个月之后复查免疫球蛋白及外周血淋巴细胞亚群水平，结果显示对照组Ig A 的水平未恢复至正常, 与治疗前比较无差异；而治疗组Ig A 的水平明显升高, 恢复至正常水平, 两组治疗后Ig A 水平比较差异有统计学意义。同时, 除了CD8+, 治疗组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK 细胞均明显高于对照组，治疗组Ig G 水平也高于对照组。结果提示匹多莫德辅助治疗原发性肾病综合征能有效地调节和纠正患儿的细胞免疫及体液免疫功能紊乱, 提高免疫球蛋白水平。郑宏伟等[37]利用86 例肾病综合征复发病例进行治疗观察，探讨匹多莫德的预防复发作用。该研究对治疗组患儿在尿蛋白转阴性后加用疗程为2 个月的每日一次的400 mg 匹多莫德辅助治疗，比较治疗组与对照组治疗前后的免疫功能指标变化及复发率，结果在治疗后2 个月治疗组患儿血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+, 白介素-2（IL-2）、γ-干扰素（IFN-γ）,IgG水平均高于对照组,1 年复发率明显下降，表明匹多莫德能调节原发性肾病综合征患儿的免疫功能, 并有效降低复发率。另外还有林顺利等[38]、刘肖君等[39]的研究均表明，匹多莫德对小儿肾病综合征有确切效果，并可有效预防复发。以上研究试验均表明，匹多莫德能够通过调节淋巴因子及淋巴细胞对机体的免疫功能进行双向调节, 调整Th1/Th2 细胞免疫的平衡，同时恢复免疫球蛋白的水平，在细胞免疫及体液免疫两个方面共同改善患者的免疫失衡状态，提高治疗有效率并减少复发, 值得临床应用。

4 小结

近年来，随着对原发性肾病综合征发病机制认识的深入，产生了诸多基于调节免疫功能紊乱机制的新治疗方案。肾病综合征在免疫紊乱方面与变态反应性疾病、严重感染性疾病、肿瘤性疾病等有着许多相似之处，这使得双向免疫调节治疗成为肾病综合征治疗的新方向。而目前世界范围内的主流研究并未对关于双向免疫调节剂对肾病综合征治疗的作用机制、治疗效果作出有效解读，相关临床研究仅对其治疗效果稍加阐述，各种类型的药物均缺少基于大型随机对照研究的有力凭证。对更多类型的免疫调节剂给予更多的临床研究，将可进一步明确双向免疫治疗的作用，提供科学的依据用于指导肾病综合征的临床治疗。现有的研究表明，包括左旋咪唑、胸腺素α1、匹多莫德等双向免疫调节剂均能通过促进免疫器官、淋巴细胞、细胞因子等组织生成来上调机体免疫功能；同时使体内部分过量表达的免疫细胞及细胞因子得到抑制，纠正机体免疫紊乱。有研究指出，在糖皮质激素治疗的基础上予双向免疫调节辅助治疗可有效提高肾病综合征患者的缓解率，降低复发可能，改善生活质量，因此双向免疫调节在肾病综合征辅助治疗中的应用愈加常见。综上所述，双向免疫调节剂在肾病综合征治疗中的应用前景十分广阔，将来选择不同类型的双向免疫调节药物对肾病综合征患者的治疗研究更有可能验证双向免疫治疗的疗效，针对双向免疫调节剂在肾病综合征治疗中的作用机制开展更多的临床研究，将有助于双向免疫调节治疗在肾病综合征治疗中的应用，并更深入地阐明其作用。