肠道菌群与溃疡性结肠炎关系的研究进展

谢王亮，谭琦焕，骆俞婷，马阿火

（1. 绍兴文理学院医学院，浙江 绍兴 312000 ；2.绍兴文理学院附属第一医院消化内科，浙江 绍兴 312000）

目前我国的经济快速发展，人们的生活水平不断提高，随之有更多的人出现不良的饮食习惯。溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种与免疫相关、以腹部症状及黏液脓血便等为主要临床表现的慢性肠道疾病。本病的发生与饮食、药物、生活方式等多种因素有关，可对患者的生活和工作产生不良影响[1]。UC 主要累及结肠和直肠，其病理表现为肠道出现连续性炎症浸润，通常炎症仅局限于黏膜层[2]。肠道菌群相对稳定的环境若遭到破坏，造成肠道黏膜屏障破坏，导致病原体入侵，就可能引起UC 等肠道炎症性疾病或加重UC。临床上治疗UC 的方法较多，如口服5- 氨基水杨酸类药物（5-ASA）、微生物制剂、中药、粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）等。近年来有研究表明肠道菌群失调在UC 的发生发展中起着重要作用。本文就肠道菌群与UC 关系的研究进展进行综述，以期为临床上治疗UC 提供参考依据。

1 肠道菌群

1.1 肠道菌群的组成

肠道微生态是人体肠道内微生物（病毒、细菌、真菌等）与人体之间起到相辅相成的作用，共同构成的一个生态系统。肠道微生态现被认为是一个复杂多变的生态系统，主要由细菌组成，约有微生物1013 ～1014 个，共超过500 种。人们将肠道内的真菌、细菌、病毒等所有微生物基因组的总和称为“微生物组”[3-4]。肠道微生态是人体一个比较重要的生态系统，可参与机体的免疫代谢、神经内分泌活动等多个环节，目前越来越被认为与UC 的发生密切相关。

1.2 肠道菌群的分类

肠道菌群按照自然属性可分为拟杆菌门、厚壁菌门、螺旋体门、放线菌门等，在成年人的肠道中，90% 左右的细菌都属于拟杆菌门和厚壁菌门，不过也有少数细菌属于梭杆菌门、放线菌门和变形菌门等[5]。肠道菌群与宿主之间存在休戚与共的关系，各取所需。根据肠道菌群与宿主的关系，一般可将其分为条件致病菌、共生菌与致病菌三类。肠道菌群一般通过致病菌与非致病菌的共生关系来维持肠道功能的稳定。肠道菌群被认为在UC的发生、发展中起着重要作用。

1.3 肠道菌群的功能

1.3.1 屏障功能 肠道屏障功能是指正常肠道具有较为完善的功能隔离带，可将肠腔与机体内环境分隔开来，防止致病性抗原侵入的功能，一般由免疫、机械、生物屏障等不同机制的屏障组成。肠道屏障由细胞与非细胞组成，而上皮细胞内壁与底层黏膜免疫细胞之间的相互作用对其准确发挥功能至关重要[6]。肠道菌群与肠道屏障功能之间有着密不可分的关系，因此一旦肠道菌群失调就会降低肠黏膜的屏障功能[7]。

1.3.2 免疫功能 黏膜免疫系统中有超过人体70% 的免疫细胞，由黏液层、上皮细胞以及固有层中的淋巴组织和免疫分子组成[8]。肠道菌群通过刺激派尔集合淋巴结，诱导T 淋巴细胞生成，并进一步由T 淋巴细胞活化B 淋巴细胞，促进分泌型免疫球蛋白A（SIgA）的分泌，而IgA是人体内的主要免疫球蛋白，广泛存在于胃肠道、呼吸道和初乳中，可以阻止微生物附着在上皮细胞上并中和毒素，有利于增强肠道黏膜的屏障功能[9-10]。

2 肠道菌群与UC 的关系

肠道菌群寄居于宿主的肠道内，与宿主形成休戚与共的关系，肠道菌群若受到外界因素影响而导致其动态平衡状态被打破，就会引起相关的疾病，如UC、克罗恩病（CD）等。肠道菌群的动态平衡状态被打破会引起肠道炎症反应，导致致病菌迅速繁殖生长，大量产生肠毒素，使肠黏膜通透性增加，产生免疫抑制蛋白，破坏免疫功能，从而导致肠黏膜的屏障功能、免疫功能不全，在此基础上，越来越多的细菌侵犯肠道，形成恶性循环，进一步加重患者的病情。肠道菌群中有益菌的作用是合成人体所需的维生素等物质及抑制致病菌的生长[11]。Song 等[12]通过分析UC 患者的肠道菌群情况，发现其肠道内双歧杆菌和乳杆菌的数量明显减少，表明UC 患者的肠道菌群发生了显著改变。余今菁等[13]研究UC 患者肠道菌群的改变情况，发现相较于正常人群，UC 患者肠道菌群的种类、结构均发生了改变，有益于肠道正常代谢、免疫相关的细菌种类变少，有害菌丰度明显增高，一旦肠道菌群受到破坏，就会引起肠黏膜的屏障、免疫等功能障碍甚至丧失，引发肠道炎症，导致UC 等炎症性肠病（IBD）的发生。

3 调节肠道菌群有益于治疗UC

临床上在治疗UC 时，即便采取标准化治疗方案但有些患者的临床疗效依然不佳，因此需要寻找更为有效的治疗方法。采用益生菌、肠道FMT 等治疗手段来改善肠道微生态、缓解UC 患者的症状，是目前临床上的研究热点和方向。

3.1 益生菌

微生物制剂分为合生元、益生元以及益生菌，可以改善肠道菌群失衡的情况，有助于提高有益菌产生代谢产物的能力。益生菌是指活的微生物，能在人体肠道内定植并发挥相应的生理作用，实现微生态保护和免疫增强效应，对宿主的健康有利。常见的益生菌有地衣芽孢杆菌、双歧杆菌等，它们通过提高正常菌群的活性、体积或两者兼而有之来改变肠道微生物群，从而发挥有益的作用[14]。临床上可采用益生菌治疗缓解期UC。通常情况下，益生菌在人体肠道内定植并繁殖，通过改善肠道微生物平衡、提高免疫功能、分泌抗炎因子等达到抑制肠道有害菌生长及减轻肠道炎症的目的，进而可缓解UC 患者的腹部症状，使肠黏膜的病理损害减轻。益生菌治疗UC 的主要作用机制包括：1）肠道内的致病菌可破坏或损害肠道黏膜的屏障功能，而益生菌可促进肠道黏膜屏障功能的恢复，增强肠道黏膜的免疫耐受，防止致病菌进入肠道，并能通过释放细菌素来防止致病菌的扩增，维持肠道菌群的稳定。2）研究指出，超过50%的UC 患者其肠道内的大肠杆菌数量较正常人增加、益生菌数量相对减少，破坏了Thl7/Treg 细胞的免疫平衡。而益生菌可促进Thl7/Treg 细胞免疫平衡的恢复。3）益生菌通过影响PI3K/AKt 和核因子（NF）-κB 信号通路，可导致肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素IL（-1β）等炎性因子水平降低，使IL-10 水平升高，改善UC 患者的相关症状。4）益生菌的摄入有利于肠道生成丁酸、己酸等碳链长度为4 ～8 的有机酸，抑制肠黏膜上皮细胞凋亡，促进其生长[11,15]。

3.2 5-ASA 联合益生菌

5-ASA 是临床上治疗轻中度UC 的一线药物，但对于病情严重者的治疗效果往往不太理想，因此临床上常用5-ASA 联合益生菌治疗重度UC。研究指出，美沙拉嗪与双歧杆菌三联活菌胶囊同时服用可抑制炎症因子的分泌，清除损伤因子，减轻消化道黏膜水肿，同时在肠黏膜表面形成一道特殊的细菌屏障，可预防病原体的侵入[16]，对UC 有良好的治疗效果。5-ASA 与益生菌联合应用，可通过调节局部炎症组织内中性粒细胞的活性或数量而提高UC 患者的治疗效果。有研究表明，粪便中的钙卫蛋白（Cal）和基质金属蛋白酶9（MMP-9）主要由肠道内的中性粒细胞分泌，Cal 和MMP-9 水平的升高提示UC 活动度增加，而美沙拉嗪联合双歧杆菌三联活菌可减少UC 患者肠道内Cal 和MMP-9 的释放，从而减轻肠道的炎症反应，提高患者的治疗效果[3]。有研究发现过度激活Wnt 信号通路可促进UC 的发展，而采用益生菌联合柳氮磺吡啶治疗UC，有利于抑制Wnt 通路的异常激活，从而达到治疗溃疡的效果[17]。

3.3 中药

中药作为我国最古老、区别于国外的治疗药物，在此次新型冠状病毒肺炎疫情中发挥了重要作用。在临床上，中药更是在治疗多种疾病中起到关键作用。有研究表明，单药黄芪可通过调节肠道菌群来治疗UC。另有研究发现，麦芽纤维有增加酪酸菌数量的作用，能缓解UC 患者的病情，表明麦芽纤维治疗UC 是通过调节肠道菌群来实现的[18]。Liu 等[19]研究指出，溃结元汤可修复肠道屏障损伤、改善肠道微生物群，而肠道屏障损伤和肠道微生物群的改善可减少细菌感染、减轻氧化反应和炎症反应，从而达到治疗或缓解UC 的目的。

3.4 FMT

FMT 是将健康人群粪便中的正常菌群通过内镜或胶囊等方式移植到患者的肠道内，通过重建新的肠道菌群来达到治疗肠道疾病的目的。FMT 已成为目前临床上的研究热点，并逐渐被人们所接受。FMT 治疗UC 的机制可能是通过影响TLR4/MyD88 信号通路，抑制NF-κB活化，降低TNF-α、IL-6 的表达，同时增加IL-10、IL-4的表达[20]。还有可能的机制是FMT 能够调节肠道微生物菌群及其代谢产物如芳香烃受体（AHR）配体（色氨酸和IAA）的稳态，同时上调结肠组织中AHR、IL-10及TGF-β 的表达，激活结肠组织中Treg 细胞的AhR信号来增加抗炎细胞因子的分泌[21]。FMT 作为UC 的一种新型治疗方法，还有许多我们尚未发现的机制需要不断地研究、探讨及优化，希望该疗法能够早日成熟，为UC 患者带来福音。

4 小结

至今为止UC 的发病机制尚未阐明，有关研究认为UC 的发生与肠道菌群失调有关，因此恢复肠道菌群稳态可从一定程度上缓解和治疗UC。本文从肠道菌群角度出发探讨了其与UC 的关系，并发现改善肠道菌群有益于UC 的治疗。现阶段益生菌、5-ASA 联合益生菌、中药在UC 的临床治疗中应用较为广泛，对于FMT，仍是目前我们需要突破的难关，希望在不久的将来人们能够熟练掌握FMT 技术，来进一步减轻UC 患者的痛苦。