2型糖尿病患者脂联素、GA/HbA1c比值与周围神经病变的相关性研究

赵维丽 徐运强 郑盼盼 刘蓓 杨会芳 王哲 李坤

糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。2013年我国慢性病及其危险因素监测显示≥18岁人群糖尿病患病率为10.4%[1]。2021年12月国际糖尿病联盟(IDF)发布的第10版全球糖尿病概览显示每10个20～79岁的成年人中就有1名糖尿病患者，全球糖尿病患者总数达5.37亿人，我国糖尿病患者超1.4亿，位居世界第一，亟需加大干预力度。糖尿病周围神经病变 (diabetic peripheral neu-ropathy，DPN)是糖尿病最常见的慢性并发症之一[1]。DPN起病隐匿，临床表现多样，主要累及感觉、运动和自主神经，引起疼痛、麻木及自主神经功能紊乱，促进足部溃疡的形成，诱发糖尿病足、动脉闭塞等疾病的发生，甚者有截肢的风险[2]。因此，DPN早期诊断和治疗对改善患者生活质量和减少死亡具有重要意义。脂联素(adiponectin，APN)是脂肪组织分泌的一种内源性生物活性多肽或细胞因子，人体内的APN由244个氨基酸组成，由一个N端的胶原样结构域和C端的与补体C1q相似的球状结构域组成，在血浆中以三聚体、六聚体和多聚体三种形式存在[3]，其中多聚体是主要生物活性形式，对改善胰岛素敏感性具有重要作用[4]。糖化血红蛋白(HbA1c)是目前评价糖尿病患者血糖控制情况的金标准，能反映2～3个月血糖控制的水平[5]。而糖化白蛋白(GA)对短期内血糖变化比HbA1c敏感，反映患者2 ～3周内的血糖控制情况。有文献报道GA/HbA1c能够较好地反映血糖波动，及时监测 GA/HbA1c可以提高糖尿病患者的治疗[6]，血糖波动是DPN的危险因素[7]。本研究以T2DM合并DPN患者人群为研究对象，通过对患者APN水平和GA/HbA1c比值的检测来探讨其与DPN的相关性，以期发现疾病诊断的新指标，为该疾病早期的风险评估和管理提供依据，达到有效预防和积极控制疾病发生发展的目的。

1 资料与方法

1.1 一般资料 随机选取2021年7～12月住院且具有完整纳入项目临床信息和神经功能检查资料的2型糖尿病患者120例为研究对象，男62例，女58例；年龄15～82岁，平均(56.24±13.74)岁。由专业医师根据患者临床资料及(NCS)做出诊断结果，120例T2DM患者中检出NPDN组患者47例(NPDN组)、DPN组患者73例(DPN组)。本研究经本院伦理委员会批准,所有患者知情同意并签署知情同意书。

1.2 排除标准 (1)合并糖尿病急性并发症；(2)妊娠期及哺乳期女性、有过敏史；(3)无糖尿病史，因颈腰椎病变、感染性多发性神经炎、慢性酒精中毒、外周血管疾病和遗传等其他原因所致的周围神经病变者；(4)合并心、肝、肾等重要脏器严重功能不全者；(5)合并自身免疫性疾病或患有恶性肿瘤、血液疾病等其他类重大疾病者。

1.3 诊断标准 T2DM的诊断标准均符合2017版中国2型糖尿病防治指南[1]。DPN诊断符合《2017版中国2型糖尿病防治指南》DPN诊断分层中“确诊”标准[1]：有糖尿病远端对称性多发性神经病变的症状或体征，同时存在神经传导功能异常。诊断依据：明确的糖尿病病史；诊断糖尿病时或之后出现的神经病变；临床症状和体征与DPN的表现相符；有临床症状(疼痛、麻木、感觉异常等)者，5 项检查(踝反射、针刺痛觉、震动觉、压力觉、温度觉)中任1项异常；无临床症状者，5项检查中任2项异常，临床诊断为DPN。

1.4 研究方法 收集研究对象的一般临床资料，包括性别、年龄、DM病程、身高、体重、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、有无吸烟和饮酒史等，计算体重指数(BMI)。 所有患者于确诊当日晚餐后禁食8～10 h，次晨空腹抽取静脉血，采用美国贝克曼库尔特AU5800自动生化仪测定APN、GA、TG、TC、HDL-C、LDL-C、Cr、载脂蛋白A1(apoA1)、载脂蛋白B(apoB)、血清总胆红素(TBiL)、直接胆红素(DBiL)水平；HLC-723G8全自动糖化血红蛋白分析仪高效液相色谱法测定HbA1c水平；采用放射免疫分析法测定空腹胰岛素(FIns)、C肽水平；各项生化指标均由检验科专业技术人员检测，以确保结果真实可靠。所有患者行神经电生理检查，患者取仰卧位，确保检测室安静、整洁、温度适宜，由专业医师使用上海诺诚电气NeuroCare-D1肌电图诱发电位仪联合美国Neurotron Neurometer CPT检测仪测定双侧正中神经、尺神经、腓总神经、胫神经的运动传导速度，双侧正中神经、尺神经的感觉传导速度和波幅。

2 结果

2.1 一般临床生化指标比较 2组患者的年龄、性别、BMI、SBP、TG、TC、apoA1、apoB、HDL-c、LDL-c、Cr、FIns及C肽水平比较，差异无统计学意义(P<0.05)。DPN组患者DM病程、DBP、BUN的水平均高于NDPN组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组间临床生化指标比较

2.2 2组患者APN、血糖相关指标比较 DPN组血清APN水平明显低于NDPN组(P<0.01)。DPN组FPG、GA、GA/HbA1c比值高于NDPN组(P<0.05)。见表2。

表2 组间APN、血糖相关指标检测结果比较

2.3 T2DM并发DPN的多因素Logistic回归分析 以是否并发DPN为因变量，DM病程、DBP、BUN、APN、FPG、GA、GA/HbA1c作为自变量进行多因素Logistic回归分析。结果显示DM病程(OR=1.135，95%CI=1.028～1.254，P=0.012)和APN(OR=0.213，95%CI=0.103～0.440，P<0.001)及GA/HbA1c(OR=20.855，95%CI=1.467～296.413，P=0.025)是T2DM并发DPN的独立危险因素。见表3。

表3 T2DM患者发生DPN的危险因素分析

2.4 Pearson相关分析APN水平与其他指标的相关性 Pearson 相关分析显示，血清APN水平与DM病程、DBP、BUN、FPG无相关性，与GA、GA/HbA1c呈负相关(P<0.001)。见表4。

表4 Pearson相关分析APN水平与其他指标的相关性

2.5 ROC曲线分析独立危险因素对T2DM并发DPN的预测能力 绘制受试者工作特征(ROC)曲线的结果显示,APN对DPN患病预测的曲线下面积(AUC)为0.893(95%CI 0.836～0.950，P<0.001)，敏感度为80.9% ，特异度为80.8%。DM对DPN患病预测的曲线下面积(AUC)为0.715(95%CI 0.619～0.811，P<0.001)，敏感度为61.6% ，特异度为78.7%。GA/HbA1c比值对DPN患病预测的曲线下面积(AUC)为0.808(95%CI 0.725～0.890，P<0.001)，敏感度为78.1% ，特异度为70.2%。见图1。

图1 DM、APN、GA/HbA1c预测DM并发DPN能力的ROC曲线分析

3 讨论

DPN是糖尿病最常见和最复杂的慢性并发症之一。目前随着检测仪器的先进及简便性，糖尿病患者感觉及运动神经受损的数量及程度均可被检出，我国该病患病率约为51.1%[8]，数量庞大。DPN病因和发病尚未明确，目前主要认为是神经生长因子缺乏、机体氧化应激、血管功能障碍、糖脂代谢紊乱等因素综合作用的结果[9]。APN是一种脂肪细胞特异性分泌蛋白，参与葡萄糖、脂质的代谢[10]。动物相关科学研究显示，随着体质量不断增加、体内血糖代谢异常可导致APN水平明显下降[11]。APN在肥胖、糖尿病、血脂异常、动脉粥样硬化、代谢失调等疾病中受到广泛研究，且在患者中可见较低水平的血清APN[12]。类似的临床研究显示糖尿病及胰岛素抵抗者，随着体内血糖水平增高APN下降的更为显著[13]。本研究结果显示T2DM并发DPN患者的血清APN水平明显下降且低于正常对照组，与上述文献报道一致，同时结果显示APN与DM病程、DBP、BUN、FPG呈负相关。有研究表明APN在细胞培养和动物模型中的神经保护作用，可能与APN对神经毒性损伤的神经元保护特性有关[14]，且能通过抑制促炎因子、增加抗炎因子的表达来参与神经系统的免疫反应[15]。本研究结果中Logistic回归分析显示APN是导致T2DM患者并发DPN的独立危险因素，提示血清APN水平降低可能是DPN的原因之一，可能与低水平APN致炎性因子及活性氧释放，导致神经细胞结构及功能障碍有关。ROC曲线的结果显示， APN对DPN患病预测的AUC为0.893，敏感度为80.9%，特异度为80.8%，提示对患者的血清APN水平监测可能是预测DPN的一个较好的临床指标。

国内外关于GA/HbA1比值与T2DM相关性的研究较多，而GA/HbA1c比值与DPN的相关研究国内外文献均较少。GA/HbA1c作为一个校正指标，较GA的半衰期更短，能够反映比GA周期更短的血糖波动情况，GA/HbA1c比值越高，提示血糖控制越差[16]。近年来有研究发现GA/HbA1c比值与2型糖尿病患者动脉粥样硬化发生和进展呈显著正相关[17]。DPN是常见的的糖尿病微血管病变，餐后血糖升高是糖尿病微血管病变的重要病因[18]，而GA/HbA1c是反映餐后血糖的敏感性指标[19]。本研究中数据显示，DPN病变组患者GA、HbA1c、GA/HbA1c 水平明显升高于NDPN组，且与病变严重程度成正相关，差异具有统计学意义。ROC曲线的结果显示，GA/HbA1c比值对DPN患病预测的AUC为0.808，敏感度为78.1%，特异度为70.2%，因此我们可以认为监测GA/HbA1c比值对于预测DPN的发生有一定的作用。

综上所述，APN水平和GA/HbA1c比值是T2DM合并DPN患者患病的独立危险因素，且APN水平降低和GA/HbA1c 比值升高可能在以后的临床实践中成为更有价值的监测指标，为DPN患者的早期预防和治疗提供理论依据，但本研究存在样本量较小的局限性，还需大量的临床探索证实。