偏头痛和紧张型头痛发病机制的研究进展

顾 宫 综述，康昊男 审校

(1.大连医科大学，辽宁 大连 116023；2.大连医科大学附属第二医院，辽宁 大连 116023)

头痛对人类来说是一种公共健康问题，而对于临床来说是一个重大挑战[1]。头痛在全球有非常高的患病率，每个人的一生总会出现一次头痛的症状，其也是临床上最常见的症状之一，尤其是在神经内科，头痛患者占其患者总量的2/3[2]。头痛可能会干扰到人类的正常工作、社会和家庭生活，以及许多正常的日常活动。与普通人群相比，头痛患者情绪和焦虑障碍的风险更高，对于慢性头痛的患者尤其明显[3]。而当头痛作为一些其他疾病的临床症状出现时，如蛛网膜下腔出血或颈动脉夹层等，有时甚至危及生命。在急诊科，非外伤性头痛占0.5%～4.5%[4]，对于这些紧急情况下不明原因的头痛患者，应及时进行相应的影像学检查及其他辅助检查，找出病因并对其进行有效治疗。头痛的分类繁多，故其病因、发病机制是复杂且广泛的[5]。头痛的病因主要包括偏头痛和紧张型头痛、神经精神障碍相关性头痛、神经痛、神经五官科疾病、外伤、颅内非血管疾病、颈颅血管疾病、感染和药物等。同时，众多学者对于不同头痛的发病机制进行了相关研究，本文仅对原发型头痛中的偏头痛和紧张型头痛的发病机制进行综述。

1 头痛疾病的临床分类及偏头痛和紧张型头痛基本情况

头痛疾病的临床分类在国际上已有共识，现大多都根据2018年国际头痛学会颁布的第3版《头痛疾病的国际分类》对头痛进行分类[6]。事实上，在1988年国际头痛学会就对头痛进行了分类，当时颁布的第1版《头痛疾病的国际分类》被世界卫生组织采纳为国际共识。1988-2018年间经过了多年的检验技术和科学的进步，才有了目前的第3版《头痛疾病的国际分类》，该国际共识指出，头痛疾病可以被分为3大类：原发性头痛、继发性头痛和痛性颅神经病变和其他面痛及其他类型头痛。对于原发性头痛，国际分类中又细分为了其类型，具体如下：(1)偏头痛；(2)紧张型头痛；(3)三叉自主神经性头痛；(4)其他原发性头痛。而继发性头痛就是以病因为根据进行分类的，如代谢紊乱、感染、体位改变、头颈部的创伤或血管病变等原因引起的头痛。一项1990—2016年系统性的回顾性分析结果显示[7]，偏头痛和紧张型头痛患者在原发性头痛患者中占到90%左右。在所有头痛疾病中，这2种类型也占据至关重要的位置[8]。偏头痛多表现为单侧的搏动性头痛，且伴有畏光、畏声、恶心或呕吐。偏头痛的发病率在20～24岁的女性和15～19岁的男性中达到高峰，分别为18.2/1 000(人·年)和6.2/1 000(人·年)。世界卫生组织也将偏头痛列为全球20大致残原因之一，并且认为头痛的流行病学研究仍需增加[9]。紧张型头痛被认为是一种多发于双侧的、非搏动性、不伴有畏光或畏声的慢性头部压迫样或紧束样的原发性头痛。在2016年全球疾病负担(GBD)登记的所有疾病原因中，紧张型头痛是最常见的，共有18.9亿人患有此种原发性头痛[10]，其会对患者的认知和精神压力产生很大的影响[11]，继而对社会经济产生影响。综上，对于偏头痛和紧张型头痛进行研究是非常必要的，关于这2种头痛的发病机制尚不完全清楚，本文将总结现有的有关这2种头痛的发病机制。

2 偏头痛的发病机制

2.1发作始于中枢神经系统 偏头痛的最早阶段被称为先兆期，是从中枢神经系统开始自发发作。一项使用正电子发射断层扫描(PET)对偏头痛发作机制进行研究的结果显示，当打哈欠、疲劳等偏头痛先兆期症状出现时，一个特定的脑干区域被激活：下丘脑后部和外侧区域及邻近中脑腹侧被盖区[12]。该研究人员将这一个特定的脑干区域称为偏头痛发生器。更重要的是，下丘脑与脊柱三叉核和偏头痛发生器区域的功能耦合发生了变化，尽管脑干与偏头痛发生密切相关,但真正的驱动力可能是下丘脑和脑干连接功能的变化。BAHRA等[13]也使用了PET对服用硝酸甘油诱发偏头痛的患者进行了成像研究，偏头痛发作先兆期脑干背外侧区被激活，即偏头痛发作涉及脑干。MANIYAR等[14]同样用硝酸甘油触发无先兆偏头痛患者，使他们出现偏头痛先兆期的先兆症状，结果显示，在下丘脑后外侧、中脑被盖区、导水管周围灰质、脑桥背侧，以及包括枕叶、颞叶和前额叶皮层在内的各种皮层区域发现了激活，这些区域是调节感觉刺激强度(如光、声)、脑血流、伤害感受及皮质和皮质下神经元和神经胶质细胞兴奋的关键。这些区域的参与可以解释偏头痛发作期间周围感觉刺激(光、声、气味)、皮质兴奋性的改变及三叉神经伤害感受的促进或抑制的改变。

2.2基因与离子通道 皮层扩散抑制学说(CSD)可以解释头痛的先兆症状[15]，其机制是当钾离子和谷氨酸超过了组织缓冲和清除能力的水平过度释放到细胞外空间时，神经元和胶质细胞去极化的皮层波缓慢传播，随后是长期的活动抑制导致的头痛。TOLNER等[16]研究将偏头痛的发病机制指向基因，偏头痛已经在研究中被证实与遗传因素有关，但是尚未发现明确的遗传机制。只有家族性偏瘫型偏头痛(FHM)符合孟德尔遗传学理论。FHM是一种罕见的单基因常染色体显性偏头痛亚型[17]，3个FHM的基因已经被确认，即CACNA1A(FHM1)、ATP1A2(FHM2)、SCN1A(FHM3)，上述3个基因分别编码电压门控钙通道、钠钾酶和电压门控钠通道的亚单位。所有FHM基因参与编码离子通道或转运体的亚单位，这些亚单位在神经传递中发挥着重要的作用[18]。散发性偏瘫型偏头痛患者，即没有家族中第一代或第二代成员患有偏瘫型偏头痛，虽然临床发作与家族病例相近，但是FHM基因中只有少数会突变。在发病年龄较早且表现出其他神经症状的患者中[19]，75%的人CACNA1A和ATP1A2基因发生突变。所以，FHM基因的鉴定具有重要的临床意义，这一项鉴定可以增加临床医生诊断的准确性，并为患者家庭成员的基因检测提供帮助。尽管常见形式偏头痛与偏瘫型偏头痛的临床特征存在重叠，但是最大规模的FHM基因在常见多基因偏头痛患者中表达的临床研究中[20]，数千例偏头痛患者的150多个候选离子转运基因中筛选了数千个基因变体，结果都为阴性。所以只存在一种可能：常见形式偏头痛的疾病风险是由其他基因赋予的，这些基因可能对神经递质和离子通路产生更微妙的调节作用。近几年一项研究已经精确定位了一个对有先兆偏头痛有影响的基因，即MTDH；定位了6个无先兆偏头痛的易感基因，即MEF2D、TGFBR2、PHACTR1、ASTN、TRPM8和LRP1[21]。通过研究这些基因位点，可能会发现新的偏头痛发生机制，有助于开发更好的偏头痛疗法。

2.3颈后与枕下肌群与偏头痛 肌筋膜触发点(TrP)存在于颈后肌群和枕下肌中，TrP的活跃在偏头痛和紧张型头痛中都很普遍，且成年人活跃的TrP数量高于青少年[22]。一项比较了单侧偏头痛组和健康对照组双侧的颞肌、胸缩乳突肌、斜方肌和枕下肌中存在的TrP差异实验发现，偏头痛组比健康对照组显示出更多的活性TrP(P<0.001)，而不是潜在的TrP。活动性TrP多位于偏头痛患者的同侧(P<0.01)[23]。

2.4三叉神经血管学说 偏头痛是由于三叉神经感觉通路的激活，三叉神经感觉通路支配对疼痛敏感的颅内结构，包括眼睛、硬脑膜、大的脑血管和软脑膜血管及硬脑膜静脉窦[24]。三叉神经-颈椎复合体中的神经元是来自脑膜和颈部结构的伤害性传入输入的主要中继神经元，因此，其是头痛的神经基质。这种中央汇聚解释了偏头痛的特征性分布，包括眼睛和眶周区域、额头和颞区域，以及疼痛转移到枕颈部区域。三叉神经-颈椎复合体内的二级神经元投射到脑干和下丘脑、皮质下(基底节)、丘脑和皮质区域，处理三叉神经-血管系统的伤害性信号，进而引起头痛[25]。支配脑膜的三叉神经感觉纤维也投射出穿过颅骨缝并供应骨膜和颅骨周围肌肉的分支[26]，颅外原因(如头部创伤、颅周肌肉炎症)导致的脑膜伤害感受器颅外激活，或者通过激活的脑膜伤害感受器激活颅外感觉纤维，提供了颅外病理学可触发易感个体偏头痛发作的机制，也解释了颅内变化引发的偏头痛发作可导致颅周肌肉压痛。从周围三叉神经的感觉传入到二级神经元的感觉传递涉及几种神经递质的释放，包括降钙素基因相关肽(CGRP)、垂体腺苷酸环化酶多肽-38(PACAP-38)、谷氨酸和一氧化氮[27]。CGRP 和PACAP-38的释放导致颅血管扩张和肥大细胞脱粒，这可能进一步激活血管和脑膜伤害感受器并导致偏头痛。激活的脑膜伤害感受器变得敏感，导致通常不会引起头痛的刺激产生伤害性反应，如血管搏动、脑脊液压力增加等。三叉神经外周感觉传入神经的致敏也可能导致三叉神经-颈椎复合体和感觉丘脑中二级和三级神经元的致敏，这可能是大多数人在偏头痛发作期间发生头皮敏感性和肌肉压痛的原因[28]。

3 紧张型头痛的发病机制

3.1颅周肌肉与紧张型头痛 现已证明，在紧张型头痛患者中，颅骨周围肌筋膜组织的肌肉僵硬和压痛会发生显著改变[29]。但是，肌肉压痛是头痛的结果还是导致紧张型偏头痛发作的原因仍有争议。在一项研究中，经过30 min的牙齿紧咬(一种已知的会诱发头痛的方式)，紧张型头痛患者的肌肉压痛先于头痛[30]。同样，在一项12年的随访研究中，频繁发生头痛的患者肌肉压痛的增加预示着较低的痛阈[31]。还有其他研究发现，与健康人相比，紧张型头痛患者无头痛时，肌肉的压痛和僵硬增加[32]。在头痛是否发作时，患者的肌肉硬度均增加[33]。而当一氧化氮合酶被抑制时，一氧化氮水平降低，紧张型头痛患者的疼痛和肌肉硬度都有所下降，即一氧化氮在头痛发作中起一定的调节作用。与偏头痛一样，TrP在紧张型头痛的发病机制中可能也很重要，TrP的伤害性感受增加可能导致中枢伤害性感受通路的致敏[34]。肌肉伤害感受器可被几种炎症介质激活，如5-羟色胺、缓激肽、P物质、CGRP激活，导致外周感觉传入的激活和致敏[35]。同样也有研究对这一观点进行了论证，该研究对实验组肌内注射了炎症物质后，发现研究对象的疼痛敏感性增加[36]。现在仍需进一步研究来阐明肌肉压痛和TrP之间的关系，以及其在紧张型头痛发病机制中的作用。MOKRI[37]提出脑脊液渗漏会导致头痛，即脑脊液循环影响头痛的发生。HACK在1995年提出了肌硬膜桥的概念，认为这一结构与头痛的发生有关联。在2004年，其对一个做过肌硬膜桥切断术的患者进行了2年的随访研究，发现患者头痛明显缓解。2013年，隋鸿锦等[38]提出了肌硬膜桥为脑脊液循环提供动力的假说，至此，可以从脑脊液循环方面解释颅周肌肉及肌硬膜桥与头痛的关系。

3.2遗传因素与血管因素 与偏头痛相比，遗传因素和血管因素在紧张型头痛的发病机制中似乎没有那么重要。但是仍有实验证明了遗传因素对紧张型头痛的影响[29]。而且偏头痛也对紧张型头痛患者的遗传率产生影响[39]，偏头痛的患者紧张型头痛的遗传率要比未患有偏头痛患者紧张型头痛的遗传率低，且紧张型头痛频繁发作患者的遗传率要比头痛发作较少患者的遗传率更高。也有研究发现，5-HTTLPR基因型与Val158Met COMT多态性会增加患有紧张型头痛的风险[40]，APOE-ε4基因对紧张型头痛有保护作用[41]。紧张型头痛的发作目前虽然可能与脑血管的血流动力学变化激活了三叉神经伤害感受器导致头痛有关(三叉神经血管学说)[42]，确实有证据表明这一点，慢性紧张型头痛患者发作时基底动脉和大脑中动脉的血流速度改变，发作性紧张型头痛患者大脑前、中、后动脉的血流速度增加[43]。然而，这些发现同样可以解释为CGRP与一氧化氮舒张血管的作用，或者是交感神经的功能受损。所以，还需要进一步的研究来阐明血流动力学、交感神经、CGRP与一氧化氮在紧张型头痛病理生理学中的作用。

3.3中枢系统调节机制 调节紧张型头痛发作的中枢神经系统可能涉及脊髓背角、三叉神经脊束核内二级神经元的致敏、脊髓上神经元的致敏，以及脊髓上结构(丘脑、边缘系统、运动皮层)等[44]。多个头痛感知研究都支持紧张型头痛的患者存在对疼痛刺激的敏感性增加和痛觉超敏，这些都表明中枢疼痛处理区的致敏作用参与其中[45]。脊髓伤害性感受通路的致敏解释了紧张型头痛患者会出现肌肉压痛。慢性紧张型头痛患者对施加在压痛肌肉上的压力更敏感，与对照组患者相比，触诊压力引起患者更强的疼痛反应。这些研究结果可以解释为脊髓背角和三叉神经核的中枢致敏。在头痛患者中血小板的一氧化氮合酶活性增加，提示一氧化氮可能参与脊髓的疼痛通路和脊髓水平的中枢致敏[46]。一氧化氮合酶活性增加似乎还与5-羟色胺水平降低有关，而5-羟色胺水平降低也出现在慢性紧张型头痛的患者中，5-羟色胺水平降低会降低患者生理性抗疼痛的能力[47]。而且头痛患者血小板中的谷氨酸(一种神经兴奋性氨基酸)水平升高，谷氨酸水平升高会导致紧张型头痛患者的疼痛敏感性增加。同时，颞下颌关节紊乱综合征[48]、心理疾病[49]、睡眠障碍[50]、下行性疼痛调节功能障碍[51]等问题也可能会引起共同的神经递质和大脑网络(下丘脑、脑干等)参与头痛的发作机制。由于阿片受体存在于中枢或外周伤害性传入纤维，以及参与下行性疼痛调节的区域，如中脑导水管周围灰质等，内源性阿片类物质同样在调节伤害性信息中起重要作用。

4 小 结

偏头痛和紧张型头痛作为最常见的2种原发性头痛疾病，其发病机制到目前仍不完全清楚，复杂而广泛，涉及遗传、激素、环境和神经肌肉等因素之间的相互作用。虽然这2种原发性头痛的一些机制相似，有着共同的病理生理机制，但是这2种疾病的临床症状差异表明了这是2种不同的疾病。因此，科研人员将继续通过激发性研究、神经化学信号化合物、磁共振成像和血管造影等方法进行有关于这2种头痛的研究。临床医生应当重视这2种头痛的管理，并且认识到这是一个多学科问题。