脑卒中后认知障碍的风险预测研究进展

张 乖 综述，闫敬敏，张 军 审校

(武汉大学护理学院，湖北 武汉 430071)

脑卒中后认知障碍(PSCI)是指在卒中3个月后出现，并在6个月时仍然存在的以认知损害为特征的临床综合征。根据认知受损的严重程度，PSCI可被分为卒中后认知障碍非痴呆(PSCIND)和卒中后痴呆(PSD)[1]。约1/3的卒中患者会发生PSCI，对患者日常生活能力、社会参与度和生活质量造成严重影响，且增加患者及其家庭的经济负担[2]。由于目前没有明确的PSCI治疗方法，因此加强早期预防和早期干预就显得尤为重要[3]。对急性卒中患者进行筛查，预测PSCI发生风险，有助于PSCI高危人群的早期识别和早期干预[1]。卒中后认知问题发生和发展机制复杂且表现多样，有急性期的谵妄、一过性的认知损伤和持续性认知障碍等，使得认知相关预测研究依旧存在很大的挑战[4]。本文就国内外PSCI的相关风险因素进行总结，旨在为将来建立能够适用于临床实践的预测工具提供依据。

1 PSCI预测因素

1.1人口统计学因素 年龄、性别、教育水平、语言情况、种族等人口统计学因素在PSCI临床预测中有广泛的研究。2002年，RASQUIN等[5]分别在卒中后1、6、12个月对176例首发卒中患者进行随访研究，发现高龄(年龄≥70岁)和较低的教育水平(小学教育和职业教育)与PSCI独立相关，能增加PSCI的发生风险。既往研究中，女性患者往往具有较高的PSCI风险[6]。NEWMAN等[7]研究表明，非白人种族可作为PSCI的独立预测因素。研究显示，双语能够增强认知储备，与退行性痴呆发病年龄的延迟有关。一项对608例缺血性卒中患者的研究结果显示，与单语者相比，双语者认知正常的比例更高，双语能力是PSCI的独立预测因素[8]。 综上，高龄、低教育水平、女性、非白人种族、双语能力是PSCI重要预测因子，并在许多研究中得以证实。

1.2生物标志物

1.2.1糖皮质激素 糖皮质激素和脑缺血会对神经元产生毒性作用，尤其是对皮质醇轴起到重要反馈调节作用的海马体神经元，导致海马体功能障碍，进而形成皮质醇增多症，加剧脑组织损伤。2004年，MARKLUND等[9]首次评估皮质醇对卒中结果的影响，研究发现高循环皮质醇水平会导致PSCI，与卒中后定向障碍有关。2018年TENE等[10]研究显示，缺血性脑卒中应激会引起睡眠时相唾液皮质醇水平增高，这与缺血性脑卒中2年后的认知功能下降有关。

1.2.2炎症因子 炎症激活是导致继发性脑损伤的缺血级联反应的关键过程，而促炎性细胞因子则会激活吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)，导致色氨酸消耗和犬尿氨酸的产生，增加外周血中犬尿氨酸/色氨酸(K/T)的比率。 GOLD等[11]研究显示，较高的K/T值与较低的认知功能评分有关。2009年新加坡学者LEONG等[12]研究发现，白细胞介素-12(IL-12)是PSCI的独立预测因子。2015年，NARASIMHALU等[13]研究表明，缺血性卒中后，血清IL-8水平升高与基线认知损害独立相关，而IL-12水平升高与随后的认知损害相关。血清C反应蛋白(CRP)作为一种由肝脏合成的急性炎症反应蛋白，除了反映炎症存在及活动，还与痴呆相关的脑血管病机制有关。有研究表明，血浆CRP水平能够解释急性脑卒中患者简易精神状态检查量表(MMSE)评分差异的20%。2009年秦锦标等[14]研究发现，PSCI患者CRP水平明显高于非PSCI患者。ARCE等[15]研究显示，较高的CRP与较差的记忆和基线时的语言流利性相关。45岁以上患者的CRP水平是认知损害的标志。LEE等[16]研究发现，缺血性卒中急性期中性粒细胞-淋巴细胞比率(NLR)与卒中后3个月的PSCI独立相关，高NLR与记忆和视觉空间领域的认知功能障碍相关。免疫蛋白酶体在缺血性卒中的炎症机制中起重要作用，CHEN等[17]对193例患者进行血浆免疫蛋白酶体与患者首次急性缺血性卒中后90 d预后之间的关联研究，多变量回归模型结果显示，年龄、梗死部位和低分子量肽2(LMP2)水平与PSCI独立相关，预测PSCI的最佳临界值为年龄>70.5岁，LMP2水平>630.5 pg/mL。血浆LMP2可作为卒中后90 d预后不良和PSCI的一个新的预后生物标志物。

1.2.3神经特异性标志物 血清β淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)是阿尔茨海默病患者脑内特征性沉积物老年斑的核心组成部分。研究表明，Aβ1-42易在脑内沉积产生神经毒性，从而发生认知障碍。张填等[18]认为Aβ1-42是PSCI的独立预测因子，特异度、敏感度较高。ZHONG等[19]研究发现，血浆胆碱和甜菜碱含量较高的患者认知障碍的风险较低，这可能与胆碱代谢途径受损会导致较差认知功能有关。GONG等[20]为期1年的纵向研究结果显示，认知障碍患者的血浆三甲胺N-氧化物(TMAO)水平高于无认知功能障碍患者，入院时较高的血浆TMAO水平可作为PSCI的潜在标志物。血浆神经丝轻链(pNfL)是轴突损伤的标志物，有研究显示，发病后48 h内的pNfL水平是卒中后90 d PSCI的独立危险因素[21]。MARTIN-RUIZ等[22]研究发现，端粒长度是脑卒中后2年内痴呆风险的重要预测指标，端粒长度低于中位数的患者在2年内患痴呆症的可能性是其他人的近5倍。2020年QIAN等[23]研究显示，血浆内皮抑素水平升高与急性缺血性卒中后3个月的认知损害有关，独立于已有的常规危险因素。β-分解酶1(BACE1)和可溶性晚期糖基化终产物受体(sRAGE)在淀粉样蛋白肽(Aβ)的形成中起到至关重要的作用，前者通过裂解淀粉样前体蛋白(APP)形成Aβ，而后者通过与Aβ结合，阻止其进入脑实质，从而避免Aβ大量聚集对神经元产生神经毒性作用。2012年中国学者QIAN等[24]研究首次发现，相对于单纯卒中组，PSCI患者的血清BACE1水平较高，而sRAGE水平较低。由于这些指标在脑卒中发作时已经发生了改变，因此sRAGE和BACE1可能是脑卒中后认知障碍早期诊断的潜在生物标志物。

1.3肠道微生物 近年来一些人类和动物研究开拓了肠道微生物群(GM)与神经发育相关关系的新领域，有研究表明，阿尔茨海默病患者和健康对照组的粪便微生物多样性和组成存在显著差异[25]。2020年LING等[26]研究显示，具有特征性的GM，特别是肠杆菌科，可能具有预测PSCI的能力。

1.4疾病或异常状态

1.4.1脑损伤 脑白质损害(WML)是脑小血管病变的标志，直接促进神经退行性病变，是导致认知功能减退的主要原因。大多数研究发现，WML和脑萎缩是PSD的独立预测因素[27]。VAN DER FLIER等[28]研究显示，不论老年受试者是否患有痴呆和脑血管疾病，皮质萎缩均可以预测其3年内的认知功能下降。AKINYEMI等[29]研究发现，内侧颞叶萎缩是早期PSCI的重要神经影像学预测指标，可作为PSCI独立预测因子。MEHRABIAN等[30]研究表明，海马萎缩是PSCI强有力的预测因子。2021年GONG等[20]构建的PSCI预测列线图中，脑白质高信号(WMH)是最强的预测因子。脑病变的位置和面积会对卒中后患者的认知功能有不同的影响，左半球皮质病变是PSCI的预测因子之一，这一点在一些研究中均有所证实[7]。此外，RASQUIN等[31]研究显示，脑卒中前存在的血管性脑损伤(包括白质病变或无症状梗死)在卒中发生后对认知功能的影响随着时间的推移而增加。这可能是因为卒中发生越久，初始梗死的影响会降低，而先前存在的脑损伤的影响会变得更加重要。

1.4.2代谢性疾病 有研究使用线性混合效应模型对1996-2003年参加维生素干预预防脑卒中试验的3 698名受试者的纵向数据库进行了综合性事后分析，结果发现，糖尿病、高密度脂蛋白和同型半胱氨酸(Hcy)是PSCI的独立预测因素[7]。2型糖尿病在痴呆患者中具有较高的发病率，可达13%～20%，可以独立预测认知功能的下降[32]。较高的高密度脂蛋白是认知功能恢复差的独立预测因素，而Hcy作为血管性疾病的标志物，是引起痴呆的重要危险因素，高Hcy会增加PSCI的风险[7]。尿酸(UA)作为嘌呤的最终代谢产物，其水平升高会影响认知功能。国内外多项研究证明，UA可作为PSCI的预测因子，PSCI患者血清UA水平高于非PSCI组。

1.4.3高血压 2014年韩国学者LEE等[33]研究结果显示，卒中急性期血压高变异性预示着日后较差的认知功能的改变。这可能因为血压的高变异性会对本就处在非正常灌注的脑组织产生进一步的损伤和影响(如脑缺血、脑水肿)，最终导致认知障碍。2016年YAMAMOTO等[34]研究表明，早晨和睡前的高血压与PSCI和卒中后复发密切相关，通过监测血压可以预测PSCI的发生风险。

1.4.4谵妄 13%～48%的卒中患者会发生脑卒中后急性谵妄，脑卒中和谵妄分别引起脑代谢紊乱和中枢神经系统损伤[35]。这些病症的累积可能导致永久性脑损伤，从而导致认知障碍和痴呆。VAN RIJSBERGEN等[36]对50例患者进行长达2年的追踪研究，最终发现，在急性卒中时谵妄患者发展为PSCI的风险增加了5～7倍。卒中后急性期谵妄可以作为卒中后2年严重认知障碍的独立预测因子。强烈建议对发生卒中后急性谵妄的患者监测其认知功能，以期进行提早干预和预防。

1.4.5平衡和步态 2015年BEN等[37]对298例首发卒中的患者进行了长达2年的步态平衡研究，结果表明，站起-走计时测试(TUG)>12 s是脑卒中后24个月认知减退的重要独立风险标志物(优势比=6.07，95%可信区间1.36～27.15)。平衡和步态的测量是脑卒中后2年认知状态的重要风险标志。

1.4.6胆石症(GD) 由于GD和PSCI具备糖尿病、高血压和高血脂等共同的危险因素，GD被认为是不良预后的标志和PSCI风险增加的早期迹象。GD病程中的氧化应激、炎症激活和慢性疼痛均会改变脑结构和功能。在WENG等[38]研究中，GD是PSCI的独立预测因子，尤其是在年轻卒中患者中。

1.4.7贫血 贫血导致的慢性缺氧会降低脑组织代谢和神经元活力，缺氧和缺铁可能导致脑皮质萎缩、WMH和Aβ的累积，增加所有类型痴呆的风险[39]。脑卒中合并贫血，会增加PSCI的发生和严重程度。MENG等[40]研究结果显示，贫血是PSCI的危险因素。长达4～6年的认知功能随访结果表明，基线血红蛋白水平较高患者，其认知功能恢复也更快，及时治疗贫血有助于改善患者认知结果。

2 PSCI的风险评估工具

2.1预测模型类

2.1.1基于影像学检查

2.1.1.1脑病变位置评分模型 2021年WEAVER等[41]完成了一项大规模多队列病变-症状映射研究，提供了第1张预测PSCI的关键性梗死部位图谱。研究者使用基于体素的病变-症状映射(Meta VCI Map)计算PSCI的体素比(ORs)，这些体素被映射到一个三维大脑模板上，以可视化每个位置的PSCI风险，结果表明，左额颞叶、右顶叶和左丘脑梗死对PSCI的预测最强。同时，根据VLSM的结果，得出一个5分制的视觉等级量表，操作简单可行。这是第1个能根据梗死部位预测PSCI风险的评分工具，能帮助临床医生快速、准确地识别有PSCI风险的患者。

2.1.1.2定量脑电图 刘秀颖等[42]探讨了定量脑电图对急性脑卒中认知障碍的预测价值，研究对象为脑出血患者，研究发现前额部DAR(δ与α功率比)是急性PSCI发生的独立危险因素，而全头部α相对功率是急性PSCI发生的独立保护因素，前额部DAR和全头部α相对功率对急性PSCI的预测能力相近[曲线下面积(AUC)分别为0.753和0.752]，两者联合预测的效果优于单独预测(AUC为0.799)。因此，定量脑电图前额部DAR与全头部α相对功率能够较好地预测急性PSCI。

2.1.1.3磁共振质子波谱成像(1H-MRS)技术1H-MRS能够检测脑内物质代谢，还能够做定量分析,并且该方法不会对患者造成伤害。目前已有研究证实，1H-MRS的检测结果与认知功能紧密相关[43]。基于此，YUAN等[44]构建了基于1H-MRS的脑卒中后认知损害风险预测模型，该预测模型内部验证和外部验证均表现出很强的敏感度和准确性(AUC分别为0.894和0.852)，预测效果良好。1H-MRS为PSCI早期发现和诊断提供了更为快捷、准确、无创和全面的评估指标。

2.1.2基于胆碱能通路高信号评分量表(CHIPS)评分 皮质胆碱能通路(CCP)的受损是慢性血管性认知障碍(VCI)的重要危险因素。但是，这种现象很少在PSCI中进行研究。ZHONG等[45]的一项研究采用CHIPS评估CCP中病变的严重程度，并将年龄、缺血性卒中史、心房颤动史、急性脑梗死、CHIPS评分和汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分等变量纳入模型中以预测PSCI发生风险，该模型的预测概率为80.6%，其中年龄、CHIPS评分和HAMD评分是PSCI的独立风险因素。并且该研究还发现，在急性缺血性脑卒中患者中，涉及CCP的病变严重程度可能与3个月时的认知障碍有关。但该模型并未进行外部验证，因此还需要进一步验证以明确该模型的预测性能。

2.1.3综合类预测因子

2.1.3.1SIGNAL2风险评分 中国卒中学会VCI分会推荐使用SIGNAL2风险评分预测PSCI的发生[1]，其中S代表狭窄(stenosis)、I代表梗死类型(infarct type)、G代表全皮质萎缩(global cortical atrophy)、N代表教育年限(number of years of education)、A代表年龄(age)、L2代表WMH(leuokoariosis/white matter hyperintensity)和腔隙数量(lacune count)。该评分工具由KANDIAH等[46]在2015年开发，主要针对轻度卒中患者，开发过程进行了内外验证，预测性能好(AUC为0.829)，预测3～6个月发生PSCI的敏感度和特异度为82.1%和68.0%,12～18个月为64.70%和79.17%。SIGNAL2包括临床变量和神经影像学变量，可以充分预测轻度卒中患者卒中后3～6个月发生PSCI的风险，识别高危卒中患者。

2.1.3.2CHANGE风险评分 由CHANDER等[47]在2017年开发，其中C代表慢性腔隙数量(chronic lacunes)、H代表WMH(hyperintensities)、A代表年龄(age)、N代表非腔隙性皮质梗死(non-lacunar cortical infarcts)、G代表全皮层萎缩(global atrophy)、E代表教育(education)。相较于SIGNAL2风险评分模型，CHANGE风险评分模型在预测因子、模型建立和验证等方面均有所改良。该模型主要针对缺血性脑卒中患者，开发过程中进行了内部验证和基于独立队列数据的外部验证，在3个队列和子队列中均表现良好(AUC为0.74～0.82)，可更为可靠且便捷地预测亚急性和慢性缺血性卒中幸存者发生PSCI的风险。

2.1.3.3VCI风险量表 欧春影等[48]发现，年龄、高血压、糖尿病、高脂血症、额颞叶梗死、梗死灶数量≥3个及冠心病是脑卒中后VCI的危险因素，并据此开发了VCI风险量表，该量表预测效能良好(AUC为0.732)，但未进行内部和外部验证，缺乏在其他队列中的应用数据。量表强调卒中患者发生VCI的危险分级，医护工作者可对该工具筛选出的危险因素进行早期干预，从而减轻对脑功能的损害。

以上PSCI预测模型预测效能均较高(AUC>0.65)，但部分没有进行内外部验证，缺乏在其他队列中的数据支撑。由于各模型所涉及的预测因子不同，其适用性和适用范围也不同，临床医生或护士在使用过程中应根据患者病情和自身情况选择合适的评估工具。

2.2其他工具类 有研究显示，时钟绘图测试(CDT)可以预测脑卒中1年后的功能和认知结果，使用其进行床边认知筛查有助于识别 PSCI 风险较高的患者[49]。

3 小结与展望

在现如今的临床实践中，有许多认知工具用来评价患者脑卒中后认知功能，以期早日发现和诊断PSCI。但由于脑卒中后的认知问题常常与其他神经心理问题并存，如语言障碍、情绪障碍、疲劳、冷漠、意识不清等，导致对这些患者无法使用配合度需求较高的工具，这就需要借助于很多其他客观指标。除年龄、性别、低教育水平这些有限的预测效能指标外，迫切需要一些敏感的生物标志物，以更加客观、精确地进行认知功能及其预后的相关评估。国外对PSCI风险预测研究起步较早，且主要是通过血液标志物、影像学和其他疾病等客观因素的预测效能研究，国内研究更多的是纳入预测工具，这可能与出院患者血液指标不易采集且成本过高有关，但近年来也有了许多基于生化因子和影像学指标的研究。目前绝大多数研究只是对预测因子纵向预测效能进行研究，缺乏各预测因子预测效能之间的横向比较[50]。另外许多研究只是证实了预测因子短期效能，如1、3、6个月等，未来的研究应集中于这些生物标志物长期功能效应、PSCI的分子机制和可能的潜在防治靶点上。各类预测因子散在存在，致使出现综合性的、可用性的评估工具就成为重要的研究方向。现存风险评价工具有VCI风险评估量表、基于影像学检查的预测模型、SIGNAL2风险评分模型、CHANGE风险评分模型及一些特殊检查，如CDT等，被推荐用于PSCI的风险预测和评估，总体预测效能良好。然而，目前的风险预测模型构建过程中存在预测因子选择、加权方式、内部验证队列选择、模型校准方法等不一致的问题，且缺乏模型在不同人群中的使用情况，模型准确性有待提高，未来需要进行大样本、多人群的研究来验证和改良现有的风险预测模型。另外，当前并没有针对PSCI预测模型的系统评价，缺乏各模型之间偏倚风险和适用性的研究，无法对模型预测效能进行客观比较，还需要后续研究进一步探讨。随着深度学习和AI技术在医学领域的快速发展，在未来研究中有望构建不同卒中类型、不同卒中人群的PSCI预测模型，以更好地指导临床实践，预防PSCI的发生。