抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识(2020版)-不良反应安全管理解读

董元鸽，杨瑒，张晓菊，陆箴琦，陈凤珍，顾玲俐

(复旦大学附属肿瘤医院 护理部，上海 200032)

抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate，ADC)是通过特定连接头将靶标特异性的单克隆抗体与高杀伤性的细胞毒药物偶联的药物，以单克隆抗体为载体将小分子细胞毒性药物以靶向的方式高效地运输至目标肿瘤细胞内部[1]。以往晚期恶性肿瘤患者的治疗手段局限于单纯的化疗及生物靶向治疗，而近年来ADC药物的的作用越来越突出，它是肿瘤精准治疗中的热门研究方向之一，但仍有较多的不良反应，临床护士在其管理中起到更为重要的作用。由中国抗癌协会肿瘤药物临床研究等专家委员会制定的抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识(2020版)[2]深入探讨了ADC药物不良反应的有效管理。本文对临床常用ADC药物的使用注意事项等与护理工作高度相关的内容进行解读，以期为肿瘤专科的临床护士更好地使用和管理ADC药物提供切实有效的建议和参考。

1 药物概述

1.1 概念 ADC药物包括抗体、连接头和细胞毒药物成分[3-4]。

1.2 特性 它是一类新型药物，具有独特的作用机制。目前，全球已有8种ADC药物获得批准用于血液系统肿瘤及各种实体瘤领域的治疗中,并且各期临床研究在陆续开展中[2]。它的优点是靶向与化疗并存，拓展了抗肿瘤治疗的空间。

2 不良反应解读

由于ADC药存在抗体及细胞毒性药物两种成分，因此其不良反应也存在差异性。临床用药实践中发现，ADC药的不良反应按照影响的器官组织可分类为血液毒性、输注的相关反应、神经系统毒性、肝肺器官损伤、消化道反应、心脏损伤、感染、皮肤毒性、肿瘤溶解综合征、代谢性毒性、眼部毒性和中枢神经系统损害等[5]。鉴于不良反应较多且较为复杂，因此护理人员了解并关注患者临床症状，做好常见不良反应的临床管理，对于患者顺利进行后续治疗至关重要。

2.1 血液学不良反应及处理对策 血液系统毒性是ADC药物常见不良反应之一，主要为全血细胞的降低等，严重的血液学毒性可进一步使得患者出血或感染的危险指数增加，影响到用药周期。用药前医生会常规开具全血细胞检测的医嘱，对于血象较低不符合治疗指征的恶性肿瘤患者会选择慎重使用药物或暂不用药，待血液指标恢复正常后继续用药。在患者ADC治疗期间，对于临床护理人员及患者自身而言，能够意识到定期监测血细胞计数的重要性并知晓血象达标的用药指征是不容忽视的，且定期随访患者用药后血象变化情况，必要时及时诊治。

2.1.1 血小板减少症 注射用恩美曲妥珠单抗是较早在临床中使用的ADC药物。其常见的不良反应为血小板减少，发生率占20%～38%，≥3级的患者高达13%[6]；亚洲人群中发生风险更高，占比52.5%～69.8%， 重度患者占比29.8%～45.0%[7-8]。在首次用药前及末次用药30 d时，是随访的关键时刻。医生会对于出现严重血小板减少的肿瘤患者开具重组人白介素-11或重组人血小板生成素等升血小板的药物进行皮下注射对症处理。若效果不佳则邀请血液科医生会诊，给予其他处理方案。护理人员作为临床一线工作者，其能够第一时间对患者进行严密的病情观察，在使用升血小板药物的同时关注患者是否存在鼻出血、呕血便血等胃肠道出血甚至颅内出血的相关症状如意识模糊等，并第一时间告知临床医生进行及时干预。

2.1.2 中性粒细胞减少症 该症状是ADC药物最常见不良反应之一，可能与肿瘤疾病本身、靶标细胞的特点或其中所含的化疗药物的骨髓抑制效应息息相关[9]。若患者使用蒽环类等骨髓抑制较强的药物，则给予用药后24～48 h的长效升白细胞皮下注射预防，护理人员应注重患者相关宣教且每日关注患者体温变化，若体温大于38℃，则及时告知医生，以防出现严重感染而造成患者生命威胁，遵医嘱及时给予抗生素抗炎治疗并做相应检查，及时改变治疗用药[10]。常规做好患者的生活及饮食指导，如个人身体卫生，勤洗手，如厕后可使用温水清洁肛门及会阴部，擦拭由前往后，使用软便剂预防便秘，避免肛门栓剂或灌肠，勿前往人员聚集的地方，出门规范佩戴口罩，适当增加鱼、瘦肉、蛋类、牛肉等食物，每次进食后使用温水清洁口腔，避免生蛋、含酵母菌类奶制品、生奶制品等食物。注意房间内勿放置过多的盆栽等植物或干燥新鲜的花束，病区每日开窗通风，必要时进行保护性隔离措施[11]。

2.2 输液反应及处理对策 输液反应是ADC药物治疗患者常见的不良反应，发生率占2.5%～13.0%[12]。发热伴有或不伴有寒战，胃肠道反应、疼痛、头晕、低血压等是其主要的症状表现形式。严重的输液反应则主要为呼吸困难或窘迫、低血压、支气管痉挛、心律失常和皮疹等危及生命的表现[13]。护理人员在ADC药物输注过程中和输注结束至少1 h内密切监测生命体征情况，并注意是否该患者已经于用药前半小时左右使用了类固醇激素、对乙酰氨基酚和/或苯海拉明等预处理的药物，这也是预防该症状发生的关键因素所在。其他处理措施为应第一时间停止该药物的输注，并给予地塞米松或抗组胺类药物处理，而严重的输液反应，则后续将永久性停药。

2.3 周围神经毒性及处理对策 周围神经毒性不仅仅局限于植物类及铂类药物，其发生率占13%～62%不等，但以1～2级轻度周围神经病变为主[14]。其主要表现为感觉神经受损，如各种感觉减退、过敏、倒错或伴随烧灼样疼痛、手足底蚁走感、手套长袜分布的肢端感觉异常等各种神经痛的症状，严重者可出现无法行走甚至卧床不起的重度依赖状态，严重影响到患者的自理能力。遵医嘱使用B族维生素营养神经治疗及加巴喷丁、普瑞巴林等缓解神经痛的治疗手段。当用药后出现严重周围神经系统毒性时，则暂缓或终止ADC治疗。护理人员可通过神经毒性问卷来测评患者出现该症状的严重程度，根据分级确定患者的个性化护理方案，必要时遵医嘱使用B族维生素、叶酸、烟酰胺、度洛西汀等营养神经的药物。

由于ADC药物造成周围神经、感觉及运动神经的损伤，因此临床护士在患者的安全指导方面起着更为重要的作用。嘱患者尽量有家属陪伴，变换身体体位时做到动作缓慢以防跌倒与磕碰，减少居家时锐利物品的放置及热水、热锅等的烫伤。走路时宜选择无绳平底鞋，禁止穿拖鞋，裤子应长短适宜，腰带松紧适中。夏季避免长时间户外停留，天冷时注意身体的保暖，尤其手足部位，使用温水洗漱，可以佩戴纯棉的手套及厚袜，禁止长时间触摸冰冷的物品。在饮食方面，选择易消化并富有营养的软食，补充维生素B族含量高的食物，如大麦、青稞、小米等杂粮，大豆等豆类，白菜和坚果等食物[15]。

2.4 肝脏毒性及处理对策 部分ADC药物对肝脏的损害包括严重的静脉阻塞性肝病。自用药后至发生的时间大约为2～298 d，中位时间约为9 d，有83.3%使用吉妥珠单抗的患者出现肝毒性的时间为用药28 d内，同时其风险与剂量较高、合并有中重度肝损伤高度相关[1]。护理人员应密切关注患者相关实验室指标，若总胆红素水平升至≥ 2倍正常上限或天门冬氨酸氨基转移酶和/或谷氨酸氨基转移酶大于等于 2.5×肝功能参考值上限(upper limit of normal，ULN)，应暂缓ADC药物的继续治疗直至总胆红素水平恢复至2×ULN以内、谷草转氨酶(aspartate transaminase,AST)和谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)水平恢复至2.5×ULN水平以内。应常规进行肝功能等生化检测，若肝功能异常应及时治疗[16]。临床中护理人员不仅关注以上的实验室指标，同样要观察肝功能损害的一些外在表现，如食欲下降、身体一些部位(如眼结膜等)的黄染、肝区的肿大或疼痛等情况。一般情况下，医生会给予患者口服或静脉输入保肝的药物；同时，饮食宜适当清淡，增加植物性蛋白质和维生素丰富的食物摄入，避免进食高脂及高胆固醇的食物。

2.5 肺毒性及处理对策 肺毒性的发生率占9.0%～13.6%，致死性或非感染性肺炎的发生率为2.6%，若患者存在严重的气喘等呼吸系统症状应禁用部分ADC药物[17]。密切观察患者的呼吸道症状，如咳嗽、胸部闷胀痛、呼吸困难、发热寒战等，并关注生命体征及血氧情况，有异常及时告知临床医生。遵医嘱使用类固醇皮质激素治疗及随访复查CT等影像学结果。

2.6 消化道不良反应及处理对策 消化系统毒性是ADC药物常见的不良反应，包括恶心呕吐和腹泻腹痛等，轻度症状较为多见，但仍然不同程度上影响到患者的生活质量。且若发生严重消化道反应(如致命性的急性胰腺炎等)则须密切关注，此时应停止ADC药物的继续使用，恢复后遵医嘱减量，同时给予止吐、止泻等药物的对症支持治疗。

2.6.1 环境要求 保持病房内无异味、宽敞、通风良好，避免产生让人不愉快的气味，保持病区或居家环境适宜的温湿度。患者可选择自己喜欢的气味，比如放置柠檬、橘皮等具有清新气味的水果缓解恶心感。指导患者避免接触正在烹调或进食的人员。患者可以通过转移注意力的形式来减轻心理的压力，比如阅读、听音乐等。

2.6.2 饮食要求 使用ADC药物的患者可能会出现不同程度的食欲下降等脾胃虚弱的情况。在食物的选择上，尽量指导患者适当进食热量充足、高蛋白、维生素丰富的食品，如粮谷类、鱼虾、肉禽类、奶制品、蔬菜、水果等。在食物性质上，应清淡、稀软、烂熟，能够促进食物的消化吸收。略带酸味的食物对于缓解恶心呕吐有不同程度的帮助，可以适当饮用柠檬汁或酸奶等，但肿瘤合并糖尿病患者尽量减少含糖食物的过多摄入。同时注意水分的补充，保证体内营养的需要。在就餐时间的选择上，尽量在用药前两小时饮食，这样可以避开化疗药物作用的高峰时间。进餐时穿宽松的衣服，在吃好东西后，不能立即平卧。若进餐后需要休息，可以坐下斜靠着休息30～60 min。一天可以吃6～8顿，避免一顿吃得过多。要充分咀嚼食物可以在 1 d中最不易恶心的时间多进食(多在清晨)。在两餐之间喝水，会帮助减轻恶心，可以用吸管小口地喝饮料。避免吃油腻和煎炸的食物，避免吃辣的、调味料多、烟熏、腌制的食物，避免食物过冷、过热或气味过重。不要喝酒精类、含咖啡因的饮料[18]。

2.7 心脏毒性及处理对策 心脏损害是抗HER-2药物常见的毒性反应之一，左心室射血分数的降低是其主要的特征。用药前对患者家族史及高危心脏疾病史的全面评估，关注心电图和超声心动图结果。用药前要评估患者的心脏病病史，心电图显示的心功能情况。而对于患者的主诉也应引起关注，如患者是否有心慌、心悸、气喘等，同时监测其心率 、节律是否出现异常，必要时进行心电监护。嘱患者注意休息，少量多餐，减少心肌耗氧量和心脏的负荷。且监测生化，血钾，血钙等相关实验室指标。一旦出现心功能的受损，主要的治疗手段为休息、利尿药、强心药的使用等[19-20]。