白术的化学成分及其在大肠癌治疗中的研究进展

赵雪莲，王立柱，万新焕，高善语，林伟刚

(1. 山东中医药大学第一临床医学院，山东 济南 250014；2. 山东中医药大学药学院，山东 济南 250355；3. 山东中医药大学附属医院，山东 济南 250014)

大肠癌涵盖了结肠癌和直肠癌，又称结直肠癌。大肠癌是全球多见的肠道恶性肿瘤[1]，最多的转移方式是淋巴结转移。据统计，每年约有100多万人患上大肠癌，约占癌症发病率的6.1%[2]。西医针对大肠癌的治疗方法主要包含手术、内镜、放射、全身治疗、生物材料、免疫治疗等[3]。大肠癌属于中医“便血”“肠蕈”“癌病”“锁肛痔”“积聚”“癥瘕”的范畴，《外科大成》中记载：“锁肛痔，肛口……形如海蜇，里急后重……时流臭水。”表明该病与直肠癌相似。大肠癌病机多为正气不足，外邪内侵，气滞、血瘀、痰浊等互相作用，日久而形成肠道肿块。中药中有很多扶助正气，抵御外来邪气入侵的药物，因此，中医药在大肠癌的诊治中也发挥着越来越重要的作用。白术(Aractylodes macrocephala)是菊科植物(Compositae plants)苍术属(Atarctylodes)多年生草本植物白术的干燥根茎。白术最初在《尔雅》中有记载：“术，山蓟。杨，枹蓟。”但是，此时只有“术”的记载，并未将术进行区分以及将白术单独记载。《本草经集注》中有对术的单独记载：“白术叶大有毛而作桠，根甜而少膏，可作丸散用；赤术叶细无桠，根小苦而多膏，可作煎用。”《长沙药解·卷一白术》：“白术味甘、微苦，入足阳明胃、足太阴脾经。补中燥湿，……能医泄利。”白术及白术的加工品自古以来就开始应用在疾病的治疗中。现代药理研究表明，白术具有抗癌、抗炎、调节胃肠功能和抗抑郁等作用[4-5]。临床上白术应用于肿瘤性疾病的治疗，尤其在大肠癌治疗中取得良好的疗效。据报道，在大肠癌用药规律的研究中，白术在该疾病的用药频数位列第一[5]。目前白术在医治大肠癌的应用中受到越来越多的重视。本文主要对中药白术的化学成分及其在大肠癌治疗研究进展进行综述，以期为白术在治疗大肠癌的研究提供参考。

1 化学成分

挥发油类、白术多糖(Polysaccharide of atractylodes macrocephala，PAM)、内酯类、氨基酸类、维生素类、树脂类等为白术的成分。

1.1挥发油 不同的提取方法对挥发油种化合物的成分有很大差别。周日宝等[6]采用GC-MS对白术挥发油进行分析，提取出大根香叶烯B、石竹烯等12个共有成分；水蒸气蒸馏法提取出长叶烯-(V4)、大根叶香烯、3-甲基-2-(2,4-戊二烯)-2-环戊烯-1-酮等15个成分；超声波提取出1,6二甲基-4(1-甲基乙基)-1a六氢萘、9,10-去氢异长叶烯、1-甲氧基-2-(1-甲基-2-亚甲基环戊基)-苯等20个成分；超临界CO2萃取法提取出9,12-十八碳二烯酸、2-羟基芴等37个成分。李滢等[7]应用水蒸汽蒸馏法提取出生、炒白术挥发油，用气相色谱-质谱联用技术分析成分得出了绒白乳菇醛、愈创木烯等61种成分。

1.2多糖 Wang等[8]用HPGPC和GC-MS法测定出白术多糖中鼠李糖、葡萄糖、甘露糖、木糖和半乳糖的摩尔比为0.03∶0.25∶0.15∶0.41∶0.15；Lin等[9]用制备型亲水作用液相色谱法在XAmide柱上分离出白术多糖，其成分为菊粉型多糖。

1.3内酯 李伟等[10]通过硅胶柱色谱或制备高效液相色谱分离，并用波谱分析结构，发现双白术内酯、白术内酯Ⅰ、白术内酯Ⅱ、白术内酯Ⅲ等化学组成。李滢等[11]提取出4R,15-环氧-8β-羟基白术内酯Ⅱ，白术内酯Ⅰ，双白术内酯，4R,15-环氧白术内酯Ⅱ，白术内酯Ⅱ，白术内酯Ⅲ，8β,9α-二羟基白术内酯Ⅱ等化学成分。

1.4其他 胡晓倩等[12]对野生祁白术和云南白术应用氨基酸分析仪分析总氨基酸含量以及品种，发现了赖氨酸、组氨酸等成分，并且后者必需氨基酸的浓度远远超过前者。此外，白术中还有Dictamnoside A、Syringin、Uridine、2,6-dimethoxyphenol、D-mannitol等化学成分[13]。

2 从现代医学角度阐释白术在大肠癌治疗中的药理作用

白术作为常用的中药，具有抗肿瘤、抗炎、抗病毒、降血糖等作用，近些年来，白术的抗肿瘤作用越来越受到重视，而大肠癌是常见的肿瘤性疾病，白术用于大肠癌的治疗有较多研究。因此，将目前白术在大肠癌治疗中的药理作用进行归纳总结。

2.1抑制肿瘤细胞的增殖 肿瘤细胞具有异常增殖的特性,会导致肿瘤患者病情恶化，因此，抑制癌细胞的增殖是医治癌症的重要手段。张彩霞[14]将不同浓度的白术内酯Ⅱ作用于大肠癌Lovo细胞,结果发现,当浓度为150 mg/L时，可显著抑制大肠癌Lovo细胞的增殖,且细胞存活率与白术内酯Ⅱ浓度成负相关,而白术内酯Ⅱ的质量浓度与PARP1和caspase-3的剪切作用呈正相关，表明白术内酯Ⅱ可以通过推进PARP1和caspase-3的剪切作用,从而减少大肠癌Lovo细胞的增殖,并且使其凋亡。高小玲等[15]用MTT法检测白术内酯Ⅰ、白术内酯Ⅱ、白术内酯Ⅲ 作用于CT26细胞后,对其增殖能力的影响。结果表明,白术内酯Ⅱ对抑制CT26细胞增殖能力优于白术内酯Ⅰ、白术内酯Ⅲ,并且当给药时间为48 h,白术内酯Ⅱ浓度在50 μg/mL时抑制CT26细胞增殖能力最为明显。

2.2诱导肿瘤细胞的凋亡 为了保持内环境稳定,由基因支配的细胞的死亡称为凋亡(apoptosis)，癌细胞凋亡过少会导致癌症的产生,因此,促进癌细胞的凋亡可以有效医治癌症。细胞凋亡的任何过程出现问题都会导致疾病甚至恶性肿瘤的发生,很多基因家族都协同参加细胞的凋亡过程,比如TNF receptor gene superfamily、半胱天冬氨酸蛋白酶(caspases)、Bcl-2 family of genes、凋亡抑制蛋白、p53 gene等,caspases在细胞凋亡的最后起着关键作用。因为完整的凋亡程序对大多数抗癌的治疗至关重要,因此合理定位肿瘤细胞传导通路的概念对肿瘤的治疗具有非常重要的意义,靶向凋亡途径的想法在诊疗中已经使用。Chan等[16]将不同浓度的白术内酯Ⅰ作用于大肠癌HT-29细胞，使用western blotting法检测促凋亡蛋白Bcl-2家族蛋白表达水平，结果发现，2 d后，促凋亡Bcl-2家族蛋白表达水平升高，并且与白术内酯Ⅰ的浓度呈正相关。Bcl-2家族蛋白中的很多成员，比如Bad、Bim、Puma、Bak、Bid和Bax等是参与线粒体凋亡的关键成分，因此，该实验表明，白术内酯Ⅰ通过激活线粒体依赖通路诱导人结肠癌细胞凋亡。李小芳[17]用CCK-8法、Heochest3325法、流式细胞术、RT-PCR法、Western blotting法检测不同浓度的白术内酯Ⅲ对人结肠癌HCT-116细胞的影响，结果发现，当白术内酯Ⅲ浓度为50，100，200 μmol/L时，可以显著抑制细胞增长，促进细胞凋亡，且与浓度呈正相关，其机制与升高促凋亡基因(Bax、caspase-9和caspase-3)水平，降低抑凋亡基因Bcl-2水平有关。Deng等[18]将藤龙补中汤(组成：蛇莓、白术、藤梨根等)和5-氟尿嘧啶作用于小鼠结肠癌CT26细胞，结果发现藤龙补中汤可以促进结肠癌细胞的衰老以及凋亡，并且可以使5-氟尿嘧啶对结肠癌的抗癌作用增强，其机制与PARP增加，抑制X连锁凋亡抑制蛋白(XIAP)和存活素(Survivn)的过表达、视网膜母细胞瘤蛋白(RB)磷酸化以及新血管生成，增加p16和p21的表达有关。

2.3抑制肿瘤细胞转移、侵袭 癌症患者的高死亡率与肿瘤细胞的转移、侵袭有关,因此抑制肿瘤细胞的转移、侵袭可以降低肿瘤患者的病死率。Long等[19]研究表明,白术内酯Ⅰ可以阻断TLR4介导的NF-κB传输路径,减少其调节的细胞因子,从而抑制肿瘤细胞的侵袭、转移。Zhu等[20]发现,白术多糖(PAM)可以抑制癌细胞的体外侵袭,通过影响Wnt/β-catenin信号通路来实现。李云霞[21]采用十全大补汤(组成：白术30 g、土精12 g、云茯苓30 g、香果15 g、文无15 g、九地30 g、黄芪30 g、国老9 g、青羊参15 g、肉桂6 g)治疗结直肠肿瘤根治术患者，并观察结直肠肿瘤转移复发关键指标TGF-β1水平的变化，结果显示该方剂可以显著降低血清中转移生长因子β1(TGF-β1)水平，表明十全大补汤控制结直肠肿瘤转移复发的机制可能与TGF-β1信号通路有关。任建琳等[22]将不同浓度的健脾复方(组成：炒白术、藤梨根、黄芪、党参、茯苓红藤、生牡蛎等)和5氟尿嘧啶作用于人肠癌裸鼠细胞移植瘤模型，发现健脾复方可以抑制移植瘤的生长和瘤体中β-catenin蛋白和MMP-7表达，且与剂量有关。

2.4阻滞细胞周期 肿瘤细胞可以通过阻滞细胞周期来修复受损的DNA，通过激活细胞周期蛋白依赖激酶(cyclin-dependent kinases,CDKs),到达下一个周期。自然产生的CDK抑制剂(CDK inhibitors,CDKIs)的负向调节CDKs,而细胞周期蛋白相反,当这两个机制发生失调,则有可能会导致癌症。Long等[23]研究发现白术内酯Ⅰ可使细胞周期停在G2/M期,与CDK1和细胞周期蛋白B1的表达降低有关,且呈剂量依赖性。Ye等[24]的实验表明,白术内酯Ⅱ可使细胞周期在G1期,因此起到抗肿瘤的作用。奚松阳等[25]将不同浓度的健脾化瘀方(组成：白术10 g、并头草30 g、莪术10 g、茵陈15 g、重楼15 g、草血竭10 g、赤参15 g)作用于大肠癌SW480细胞，结果发现，该方可以明显抑制细胞增殖，促进细胞凋亡，将细胞周期停滞在G0/G1期，且呈浓度依赖性，其机制与抑制PI3K、Akt、CyclinD1、Bcl- 2的表达，促进Bax蛋白表达有关。

2.5增强机体免疫力 大肠癌对人体的免疫功能具有显著的破坏作用,因此寻找增强机体免疫力的方法也是治疗大肠癌的途径。白术多糖是免疫系统增强剂。Feng等[26]实验结果表明,白术多糖可通过MyD88/tlr4依赖的信号通路促进骨髓源性巨噬细胞的吞噬作用，促进白细胞介素-6(IL-6)、一氧化氮(NO)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和干扰素λ(IFNλ)的产生,从而进一步起到抗肿瘤的作用。Xiang等[27]发现白术多糖通过上调CD28/IP3R/PLCγ-1/AP-1/NFAT信号通路来减轻环磷酰胺诱导的小鼠免疫抑制。袁梦云等[28]用蛋白质印迹法、实时荧光定量聚合酶链式反应、流式细胞术和噻唑蓝比色法，将不同浓度的白术内酯Ⅱ 作用于巨噬细胞和胃癌细胞，结果显示，在浓度为200 mg/L白术内酯Ⅱ可以抑制p-P13K、CD206(M1型巨噬细胞表面标志)、IL-10、IL-6蛋白表达，增加TNF-α、HLA-DRA、CD80mRNA、CD86(M1型巨噬细胞表面标志)表达，减少胃癌细胞的转移。Ji等[29]将不同浓度的白术多糖作用于小鼠巨噬细胞RAW264.7，结果显示，白术多糖可以增强巨噬细胞的吞噬作用，增加该细胞产生NO、TNF-α、TNF-γ，激活NF-κB，且呈剂量依赖性，峰值为200 μg/mL。冯子芳等[30]建立结肠癌CT26荷瘤小鼠模型，采用流式细胞术、ELISA法、Western blot法检测Toll样受体4(TLR4)及免疫调节的情况，结果发现，白术多糖作用于该模型后，可以增加TNF-α、IL-2的产生，促进CD4+T细胞增加，且剂量增多后，模型中NF-κB p65、TLR4等蛋白增多，其机制可能与TLR4信号通路有关。

2.6诱导细胞自噬 自噬是通过消除氧化应激、维持基因组稳定性等来发挥抑癌作用,他在肿瘤中起着“双刃剑”的作用，PI3K/AKT/mTOR是自噬的重要分子通路。刘玉晖等[31]研究浓度为1 g/kg参苓白术散对大鼠肠隐窝上皮细胞(IEC-6)的作用，结果显示，该药可以使肠隐窝上皮细胞自噬蛋白表达增加，减少该细胞的骨架蛋白F-action含量，减少细胞损伤,使其紧密相连,通透性降低,黏膜屏障得到子修复，其机制可能与PI3K/AKT/mTOR/4EBP1信号通路相关。

2.7逆转肿瘤细胞的多药耐药 多药耐药(MDR)是恶性肿瘤治疗中亟待解决的问题,中药能逆转肿瘤的MDR,减少剂量,提高治愈效果。向燕[32]研究发现白术内酯Ⅰ能阻断紫衫醇诱导的复合物(MD-2/TLR4)介导的耐药信号(PTX/MyD88/NF-κB)所经过的路径的激活,对血管内皮生长因子(VEGF)、IL-6等产生和促炎症细胞因子对肿瘤细胞的促进生长的作用以及化疗耐药都有抑制作用。邓皖利等[33]观察了白术复方药物肠胃清(组成：白术、党参、黄芪等)对人结肠癌耐VCR细胞株HCT8/V的影响，结果显示，化疗药物合并肠胃青应用可以将VCR对耐药细胞的逆转倍数增加到2倍多，这表明，肠胃清可以逆转人结直肠癌细胞的多药耐药。

2.8改善大肠癌患者的胃肠功能 随着大肠癌的进一步发展,患者胃肠功能受到损害,而良好的胃肠环境是进行食物消化和吸收,促进疾病恢复的关键环节,并且胃肠道功能不良会加剧疾病的恶化,因而改善大肠癌患者的胃肠功能可以促进患者疾病的恢复。陈镇等[34]用健康和服用阿托品的小鼠实施胃肠运动功能试验,观察不同剂量的白术挥发油对胃肠运动的影响,结果显示，白术挥发油可以促进肠蠕动和胃排空，并且可以抵抗阿托品导致的肠蠕动及胃排空减弱。夏旭婷等[35]用小鼠建立慢传输型便秘的模型，用不同的药物进行灌胃，结果发现，枳术丸(白术200 g和枳实100 g)组小鼠中的首次排便时间较短，粪便较多，治疗效果较好，钙离子浓度较高，小鼠结肠肌电慢波频率加快、振幅增大，表明枳术丸可以改善患者的胃肠动力，机制可能与调节钙离子浓度有关。

3 从中医学角度阐释白术影响大肠癌的机制

3.1益气健脾 《神农本草经》记载术：“味苦，温。主风寒湿痹、死肌、痉、疸。止汗，除热，消食。作煎饵，久服轻身延年，不饥。一名山蓟(《艺文类聚》引作山筋)。生山谷。”大肠癌属于中医积聚范畴，多为本虚标实之证。《医学入门》曰：“五积六聚皆属于脾。”《景岳全书·积聚》曰：“凡脾肾不足，及虚弱失调之人，多有积聚之病。盖脾虚则中焦不运，肾虚则下焦不化，正气不行，则邪滞得以居之。”应荣花主任认为大肠癌中正气不足是非常重要的原因，治疗应以扶正祛邪为基本原则。白术“入心、脾、胃、三焦四经”(《本草蒙筌》)。为补益正气、健补脾气之良药。《本草汇言》中说：“白术，乃扶植脾胃，散湿除痹，消食除痞之要药也(张元素)。脾虚不腱，术能补之；胃虚不纳，术能助之(许长如稿)。”《本草通玄》：“得中宫冲和之气，故补脾胃之药，更无出其右者。”《本草求真》：“白术(专入脾)，缘何专补脾气，盖以脾苦湿，急食苦以燥之。脾欲缓，急食甘以缓之。白术味苦而甘，既能燥实脾，复能缓脾生津，且其性最温，服则能以健脾食消谷，为脾脏补气第一要药也。”许尤琪与尤松鑫教授对于大肠癌中乏力、气短、倦怠等表现正气虚弱的患者，多用党参与白术配伍来扶助正气，固本培元。孙明琪等[36]发现，在提高大肠癌患者生存质量的研究中，用含有白术等抗肿瘤类药物的方剂，比如八珍汤、参苓白术散加减合用可以取得显著的疗效。

3.2化除痰湿 痰湿是导致大肠癌的重要病理因素。痰邪致病特点，病邪难治，怪病多痰。《杂病源流犀烛·痰饮源流》：“而为其物则流动不测，故为其害，上至巅顶，下至涌泉，随气升降，周身内外皆到，五脏六腑具有。”治痰之法贵在健脾与化痰共施，古人云“肺为生痰之源，脾为贮痰之器”是也。白术性温能补，味苦能燥，兼具健脾化痰之效。《医学启源》谈到白术：“能除湿益燥，和中益气，……温中一也，去脾胃中(湿)二也，除(脾)胃热三也，强脾胃，进饮食四也，和(脾)胃，生津液五也。”白术苍术统归于术，两药合用，功效更佳。《本草崇原》：“凡欲补脾，则用白术，凡欲运脾，则用苍术，欲补运相兼，则相兼而用。”后世多将这两味药合用。谢晶日教授称这两味药“运脾祛湿者，非此二品不可，其芳香之气，走脾胃二经，辛甘之味醒运脾脏，温烈之性散走湿邪。”

3.3抗癌解毒 周仲瑛教授提出癌毒理论在临床的癌症诊疗中有着广泛的应用。孙桂芝教授提出在大肠癌的发生发展中，癌毒是贯穿始终的。历代本草中虽未明确指出白术具有解毒之功效，但通过其健脾燥湿之功，可解湿毒之壅滞。《本经》中论述白术：“主……死肌。”《黄帝内经》曰：“地湿之气，感则害人皮肉筋骨。死肌者，湿毒侵肌肉也。”明确指出白术所致死肌为湿毒浸淫所致，这与毒邪在大肠癌在发病过程中的机制相一致。

3.4祛瘀消癥 在临床中部分大肠癌患者会出现腹部疼痛、拒按、舌紫暗等症状，此为瘀血为患。研究表明血瘀证是大肠癌的常见病因，应用活血化瘀药可以显著降低大肠癌的术后转移复发率。大肠癌为有形之肿块，生长于肠道之中，中医学认为有形之肿块多与瘀血阻滞有关。《灵枢·百病始生》：“凝血蕴而不散，津液涩渗，著而不去，而积结成矣。”《医林改错》曰：“气无形不能结块，结块者，必有形之血也。”《别录》中记载白术：“利腰脐间血。”可见白术有活血化瘀之功。大肠癌为本虚标实之病，正气亏虚为其本，痰浊瘀血为其标，白术能健脾益气以治本，化痰祛瘀以治标，实乃治疗大肠癌之标本兼顾之佳品。

4 白术复方在大肠癌中的临床应用

张建军等[37]采用含有白术的八味加珍汤来缓解大肠癌患者手术后癌因性疲乏的症状，结果显示该方剂可调节免疫炎症因子，提高机体免疫功能，有效改善癌因性疲乏的症状，提高患者的生活质量。吕鹏等[38]比较了四君子汤(白术、人参、茯苓、国老)联合肠内营养与单独肠内营养对术后大肠癌患者免疫功能的影响，结果显示肠内营养联合应用四君子汤可以显著提高患者IgG、IgM、C3、C4等相关免疫指标的浓度。钱垠等[39]用中药健脾方加减(炒白术15 g、甘草6 g、陈皮6 g、党参30 g、黄芪30 g、熟薏米30 g、茯苓15 g)治疗直肠癌术后化疗患者，结果表明，应用该方治疗可提高患者生活质量，降低复发转移率。付晓伶等[40]将健脾清肠经验方(白术9 g、黄连9 g、煨葛根15 g、甘草6 g、茯苓9 g、党参9 g、黄芪15 g、黄芩9 g)应用于大肠癌手术化疗后导致脾胃功能受损的患者，结果显示该方可明显改善患者临床症状，提高生活质量。赵杰[41]整理孙桂芝教授的医案过程中，发现孙桂芝教授曾用自己的经验方二黄鸡枸汤合小柴胡汤加减(其中包含白术15 g)来治疗结肠癌的患者，中医辨证为肝胆郁热、气血两虚，辨病为积聚，根据患者的症状几次调方，从而使患者症状明显改善。邵树巍[42]研究表明，有些患者大肠癌术后会出现泄泻，证属气虚下陷者，应用补脾升陷汤，方中使用白术补益中焦脾气，可改善腹泻的症状。乔路敏等[43]在整理朴炳奎老先生的医案过程中发现老先生治疗结直肠癌患者的中药方剂中，多善于应用白术这味中药，用量大多在15 g，且很多都取得较好的疗效。杨燕青等[44]用健脾解毒方治疗有便溏、食少、乏力等症状属于脾虚湿热证的大肠癌患者取得了较好的疗效，可以改善患者生活质量，增加患者体力，提高患者免疫力。

5 总 结

大肠癌是临床中癌症疾病的常见疾病，关于大肠癌的治疗探讨日益深入。中医药在抗肿瘤方面具有显著的疗效，很多的中药比如白术、半枝莲、白头翁等具有显著的抗肿瘤作用。目前，大肠癌早期多半采用外科治疗，术后辅助药物及放射线疗法及化学疗法。白术及其复方和化疗药物联合应用，疗效显著优于单独使用化疗药物，可明显增强化疗药物引起的免疫力低下，改善预后和生活质量。传统中医理论认为，正气不足、癌毒、血瘀、痰邪是大肠癌发病的病因，从这几个方面采用对症治疗往往具有较好的疗效。白术中苍术酮、白术内酯、白术多糖等成分可有效治疗大肠癌，这些成分共同发挥着多种作用，比如：使肿瘤细胞凋亡、免疫调节、阻碍大肠癌细胞的增殖等，对治疗大肠癌发挥着重要作用。目前，在白术医治大肠癌的方面存在以下几个问题：①对白术复方的研究中，很少有说明其抗大肠癌的具体成分及作用机制；②缺少对白术的临床研究；③临床上，大多是对白术配伍组方的应用，很少有对白术单体的使用。因此，在白术治疗大肠癌的研究中，需要研究者完善研究方案，明确研究机制，加大临床观察的力度，进而优化大肠癌患者的治疗方案。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。