信迪利单抗治疗肝癌导致的免疫相关性肌炎合并心肌炎1例

徐芬芬，赖林强，涂建飞，宋晶晶，纪建松

丽水市中心医院，浙江 丽水 323000，1康复科；2.介入科 浙江省影像诊断与介入微创研究重点实验室

免疫治疗相关不良反应（immune-related adverse events, irAEs）是免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）导致的一系列免疫介导或免疫相关的不良反应。而与免疫治疗相关的心脏毒性非常罕见，可以表现为心肌炎、心力衰竭、心碎综合征（tako-tsubo cardiomyopathy, TTC）等[1]。肌炎的发病率为1.14%，但致死率可达39.7%～50.0%[1-6]，需要引起高度重视。现将丽水市中心医院收治的1例肝癌患者经信迪利单抗治疗后出现肌炎合并心肌炎的诊治经过报告如下。

1 病例资料

患者，男，85岁，因“确诊肝癌6个月余，双下肢酸痛不适1周”入院。2020年7月在外院体检查腹部CT提示肝内多发低密度灶；进一步肝脏MRI检查，诊断为原发性肝癌。经多学科会诊（multidisciplinary treatment, MDT）讨论认为无法外科手术，建议介入治疗。故排除手术禁忌后，先后于2020年7月17日、9月14日、11月18日行肝动脉化疗栓塞术治疗。2020年9月17开始口服仑伐替尼治疗，每日1次，每次8 mg口服；后因乏力纳差明显予停药。2021年1月15日行肝癌微波消融术。患者既往无心脏病病史，治疗前完善心肌酶谱、肝功能、肾功能、甲状腺功能、脑利钠肽、促肾上腺皮质激素、心电图、心脏超声等检查，各项检查结果指标均正常，无免疫治疗禁忌。2021年1月25日、2021年2月19日行信迪利单抗注射液治疗，200 mg静脉滴注，每3周1次。2021年3月2日患者因“双下肢酸痛不适1周”入院，当日心电图提示：窦性心动过速、室性早搏、完全性右束支传导阻滞。心脏超声：左室舒张功能迟缓异常。肌酶[肌酸激酶（creatine kinase, CK）3 425 U/L]及心肌酶谱标志物（肌红蛋白＞2 000 ng/mL，肌钙蛋白I 4.22 ng/mL，CK同工酶100 U/L，乳酸脱氢酶584 U/L）显著升高。3月3日组织了院内肿瘤科、风湿科、心内科MDT，结合患者下肢酸痛症状、心电图及心脏超声异常、肌酶及心肌酶谱等指标显著升高，综合意见考虑信迪利单抗导致的免疫相关性肌炎合并心肌炎，不良反应评定标准（common terminology criteria for adverse events, CTCAE）3级。根据患者体质量，按照4 mg·kg-1·d-1给药，当日予甲强龙共240 mg冲击治疗，3月4日复查肌酶（CK 2 690 U/L）及心肌酶谱（肌红蛋白＞2 000 ng/mL，肌钙蛋白I 2.35 ng/mL， CK同工酶96 U/L，乳酸脱氢酶634 U/L）显著下降。肌电图提示：下肢周围运动、感觉神经严重损害，近端肌群不典型肌源性损害。3月5日，患者突发黑朦，床边心电图提示：重度房室传导阻滞。急邀心内科急会诊，考虑心肌炎导致的重度房室传导阻滞伴阿斯综合征发作，建议急诊行临时起搏器植入。3月5日予植入临时起搏器，后未再出现黑朦症状。期间继续甲强龙冲击治疗（240 mg持续5 d），复查肌酶及心肌酶谱指标继续下降，病情逐渐好转，见图1。3月18日停用临时起搏器状态下复查24 h动态心电图未出现重度房室传导阻滞。3月19日予拆除临时起搏器。4月2日复查肌酶（CK 137 U/L）及心肌酶谱（肌红蛋白688.6 ng/mL，肌钙蛋白I 0.235 ng/mL， CK同工酶44 U/L，乳酸脱氢酶304 U/L）指标显著下降，部分指标已降至基线附近。4月2日复查肌电图情况与3月4日大致相仿。4月8日复查心脏超声：左室舒张功能迟缓异常。患者初始甲强龙每日 240 mg冲击治疗5 d后，每5日减80 mg，减至每日40 mg剂量后改甲泼尼龙片口服，每5日减8 mg，减至每日8 mg剂量后长期维持。4月28日复查肌酶（CK 74 U/L）及心肌酶谱（肌红蛋白320 ng/mL，肌钙蛋白I 0.117 ng/mL，CK同工酶40 U/L，乳酸脱氢酶340 U/L），多数指标已回落至正常基线左右。2021年5月1日患者出院时，甲泼尼龙片已减量至8 mg，1次/d，患者出院时偶感胸闷，无头晕黑朦发作，下肢酸痛症状缓解。

图1 患者住院期间心肌酶谱主要指标变化情况

2 讨论

近年来，随着大量ICIs用于肿瘤的治疗，irAEs报道也随之增多。常见的irAEs有腹泻、皮炎、甲状腺功能减退、肺炎、肝炎、肾上腺功能不全等。关于免疫相关性心肌炎的报道较为少见，美国8个中心的调查研究显示其发病率为1.14%[1]，中国12家三甲医院调查研究显示免疫相关性心肌炎的发病率为1.05%[2]，PD-1、PDL1、CTLA4抑制剂的心肌炎发生率分别为0.5%、2.4%、3.3%[1]。免疫相关性心肌炎的病死率高达39.7%～50.0%[3-6]，位居所有irAEs的第1位。国外报道免疫相关性心肌炎的中位发生时间为27d，81%发生在用药后3个月内[1]，中国人群免疫相关性重症心肌炎中位发生时间为38d（2～420）d，81.2%的患者发生在ICIs用药的第1～2 次[2]，且出现越早患者死亡风险越大[6]。免疫相关性心肌炎患者常见临床表现有胸闷气闭、活动时呼吸困难、头晕、乏力、胸痛、下肢水肿等。大部分患者常伴有肌钙蛋白、脑利钠肽、CK同工酶、肌红蛋白、乳酸脱氢酶等指标的显著升高和各类心律失常，部分患者甚至出现射血分数下降。心肌活检是目前诊断心肌炎的金标准，但临床上较少使用。ICIs引起的肌炎较为少见，但严重情况下会危及生命，PD-1/PDL-1较CTLA4更为多见[7]。患者可表现为无力，自近端肢体开始，站立、上臂抬举、活动受限，严重时可伴有肌痛。

本例患者在接受信迪利单抗注射液治疗后1个月左右出现免疫相关性肌炎合并心肌炎，CK及肌钙蛋白I相比于基线显著抬高。有研究显示，当肌钙蛋白≥1.5 μg/L时，发生主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events, MACE）的风险会显著增加[1]，本例患者初诊时肌钙蛋白I为4.22 ng/mL，提示发生MACE风险较高，病情较严重。相关指南建议，予甲基泼尼松1～4 mg·kg-1·d-1，连续静滴3～5 d，后逐渐减量，恢复基线水平后，继续激素治疗2～4周[8]。根据免疫相关性心肌炎临床分型标准[9]，本例患者的分型为G3。于甲泼尼龙治疗后，患者心肌损伤标志物迅速回落，治疗期间患者曾出现1次黑朦，经治疗后症状缓解，患者偶有胸闷，无头晕黑朦发作，生活质量未降低，体能状态未下降。

随着免疫治疗的兴起，抗肿瘤治疗取得了显著进步，但关于irAEs的报道也显著增多。免疫相关性心肌炎具有高致死性特点，使用免疫治疗前需完善脑钠肽、心肌酶谱、心电图、心脏超声等相关基线检查评估。治疗后出现相关症状或指标异常时，早期诊断识别至关重要。尽早采取治疗干预对患者预后尤为关键，针对重症患者有必要尽早开展MDT。