女性假肥大型肌营养不良误诊为多发性肌炎1例

刘荣荣，马黎，倪梨丽

绍兴第二医院医共体总院 神经内科，浙江 绍兴 312000

假肥大型肌营养不良是由编码抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的DMD基因突变所致的X连锁隐性遗传病，分为起病早、症状重、预后差的杜兴型肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy, DMD）和起病较晚、症状较轻、预后较好的贝克型肌营养不良症（Becker muscular dystrophy, BMD）。一般为男性发病，女性DMD基因变异携带者一般不发病。然而2.5%～17.0%的女性DMD基因变异携带者可出现不同程度的肌无力与心肌受累，称为有症状携带者（manifesting carriers, MCs），临床上很容易被误诊为其他肌肉疾病。笔者报告1例误诊为多发性肌炎的女性假肥大型肌营养不良即MCs，旨在提高对该病的认识与诊断水平。

1 病例资料

患者，女，65岁，因“四肢无力20余年，加重伴消瘦半年”入院。患者20余年前无明显诱因下逐渐出现四肢无力，蹲下起立困难，爬楼梯困难，无心慌胸闷，无肢体麻木疼痛，无发热。于1998年至上海某三甲医院门诊就诊，考虑“多发性肌炎”，予泼尼松片30 mg/d，硫唑嘌呤片50 mg/d，症状仍无明显好转。此后患者多次在当地医院就诊，多次查心肌酶谱均升高：2012年1月查肌酸激酶（creatine kinase，CK）1 819 U/L（↑）；2013年12月CK 1 047 U/L （↑）；2014年4月CK 891 U/L（↑）；2015年4月CK 702 U/L（↑）。当地医院一直按“多发性肌炎”诊治，患者肢体无力症状仍缓慢加重，近半年四肢无力症状较前加重，伴消瘦，体质量下降3 kg左右。既往病史：2012年患“肺炎”1次，经抗感染治疗后好转，无过敏史，无传染病史。个人史：无吸烟饮酒等习 惯，无毒物接触史。婚育史：24岁结婚，育有2女，女儿均体健。父亲50岁死于“肝病”，无类似症状，母亲90多岁体健，2弟2妹均体健。

于2021年3月20日来我院门诊，拟“肌炎”收住。入院查体：体温36.3 ℃，脉搏74次/min，呼吸20 次/min，血压166/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；神志清，精神软，口齿清晰，对答切题，双侧额纹对称，双侧瞳孔等大等圆，颈屈肌肌力4级，双上肢近端肌力5-级，远端肌力5级，双下肢近端肌力4级，远端肌力5级，双侧肱二头肌腱反射（+），双侧膝反射未引出，深浅感觉无明显减退，双侧巴氏征阴性，心肺腹无殊。入院诊断：“多发性肌炎待查”。

诊疗经过：继续泼尼松片30 mg qd，硫唑嘌呤片50 mg qd治疗。辅助检查示：抗中性粒细胞胞浆抗体、抗核抗体谱、血沉、抗O、类风湿因子、抗环瓜氨酸多肽抗体、甲状腺功能、凝血谱、大小便常规、糖化血红蛋白、肿瘤全套无异常。CK 533 U/L （↑），乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）306 U/L（↑）。心脏彩超示：二尖瓣、三尖瓣及主动脉瓣少量返流。心电图示：窦性心律，不完全右束支传导阻滞。肌电图示：上下肢肌肉轻收缩时运动单位电位时限缩短、波幅降低，未见自发电位，提示慢性肌源性损害。腿部MRI示：大腿前群肌（缝匠肌、股直肌、股中间肌、股内侧肌、股外侧肌）、大腿内侧肌群（大收肌、长收肌、短收肌、股薄肌）、大腿后群肌（股二头肌、半膜肌、半腱肌）、中缝匠肌、股直肌、股薄肌相对回避，其余肌肉均萎缩明显，见图1。

图1 患者腿部MRI图

患者于1998年在上海某三甲医院门诊诊断为“多发性肌炎”后在当地医院一直按照“多发性肌炎”诊治。本次住院重新审视病情，患者中年起病，病情发展缓慢，无肢体疼痛、发热，无皮肤损害；风湿、甲状腺、肿瘤等指标正常；无间质性肺病改变，MRI未见大腿肌肉明显水肿，并不符合肌炎特点。患者大腿肌肉MRI见大腿肌肉萎缩较重，而缝匠肌、股薄肌、股直肌相对回避，T2WI抑脂序列未见肌肉水肿，类似于假肥大型肌营养不良的大腿肌肉MRI表现，建议完善肌活检，行基因诊断排除遗传性肌肉疾病。追问家族史，患者的两个外孙在4岁时均被诊断为DMD，其二代测序结果一致（见图2）：DMD基因8号外显子半合子突变，核苷酸变化为c.717dupG，即该位点插入一个碱基G导致移码突变，使mRNA往下翻译7个氨基酸后出现终止信号，翻译提前终止（p.P240Afs*7）。家系验证该基因来源于母源，患者两个女儿均体健，故患者两个女儿很有可能为无症状DMD基因变异携带者。多重连接探针扩增技术（multiplex ligation-dependent probe amplification, MLPA）检测未见外显子缺失和重复突变，当时也考虑可能和患者遗传有关，但未进一步明确。结合患者的症状、大腿肌肉MRI改变、家族史，患者符合假肥大性肌营养不良表现，故推测患者女儿的致病基因可能来源于该患者，该患者可能为有症状携带者。予以行肌肉疾病panel二代测序明确了患者为上述突变位点杂合变异，该患者起病年龄晚，症状发展缓慢，故表现为BMD，见图3。予停用泼尼松片及硫唑嘌呤片，1个月后随访患者自觉停用泼尼松片后症状稍加重，考虑患者为中老年女性以及激素不良反应，遂予服用泼尼松片20 mg qd口服治疗。

图2 Sanger位点验证：DMD基因c.717dupG杂合突变，峰图显示的碱基为被检测碱基的反向互补序列

图3 患者家系图

2 讨论

MCs发病时间波动较大，2～47岁均可发病，一般15岁前发病症状较重，预后取决于心肌细胞受累的程度[1-2]。MCs的诊断有一定的难度，特别是对于没有家族史的患者，易误诊为多发性肌炎等疾病。DMD基因位于Xp21.2区，是人类最大的基因，包括79个外显子，突变率相对较高，且突变形式多样。DMD基因突变形式主要有3种，大片段缺失最常见，约占68%，重复突变约占11%，微小突变约占20%，包括单碱基的改变，或数个核苷酸置换、缺失、插入等[3]。一般来说，患者病情的严重程度取决于DMD基因突变是否会破坏阅读框结构，如移码突变引起阅读框改变，会产生高度缩短的、核心功能区缺失的异常蛋白，一般会出现症状较重的DMD；而阅读框未破坏的突变可编码部分功能的dystrophin蛋白，则产生症状较轻的BMD。对于大片段的缺失和重复突变一般选择MLPA检测方法，对于单个或数个核苷酸置换、缺失、插入等可选择二代测序。该家系基因突变为插入单个碱基，导致移码突变，突变基因编码的氨基酸序列提前终止，dystrophin蛋白表达异常，患者本人为症状性女性DMD基因变异携带者，临床表现为BMD症状，患者女儿为无症状携带者，患者的两个外孙均患DMD。该位点既往未见报 道，依据ACMG《遗传变异分类标准与指南》[4]评估，分析为致病性突变（PVS1）。

MCs发病的可能机制包括：①倾斜X染色体失活机制：父源或母源正常X染色体失活率超过80%，使带有异常基因的X染色体有活性[5-6]。②X染色体和常染色体异位，异位断裂点位于Xp21区，破坏了X染色体p21.2条带（DMD基因的位置），导致DMD基因突变[7]。③女性Turner综合征（45, X），只有一条X染色体，如其X染色体含有DMD突变，可以表现为假肥大型肌营养不良[8]。④单亲二倍体：两条异常的X染色体均来源于含有致病基因的亲体[9]。

肌肉MRI检查作为一种无创、安全高效的检查手段广泛应用于临床。假肥大型肌营养不良肌肉MRI示脂肪替代的T1WI及T2WI序列高信号，T2WI抑脂序列肌肉水肿较少见，肌肉受累规律为臀大肌最早受累，然后依次为大收肌、股二头肌、股直肌、股外侧肌、半腱肌、半膜肌，而缝匠肌、股薄肌相对不受累[10]。这对指导肌肉活检选取合适的肌肉标本，具有重要的指导意义，MCs的肌肉MRI显示肌肉受累与男性假肥大型肌营养不良受累规律相似，但研究表明和男性假肥大型肌营养不良相比双侧肌肉较不对称受累[11]。本患者大腿肌肉MRI示缝匠肌、股薄肌、股直肌相对保留。

诊断假肥大型肌营养不良的金标准是肌肉病理免疫组织化学染色，可以看到dystrophin蛋白的缺失或减少。对于典型的DMD患者，若基因诊断明确，则不需要做肌肉活检[12]。结合患者家族史及基因诊断结果，诊断明确，遂未行有创伤的肌肉病理检查。应关注DMD患者心肌及呼吸肌受累情况，该患者目前无心肌、呼吸肌受累依据，但需定期随访，密切观察。

治疗方面，需多学科联合，包括康复锻炼，预防挛缩和畸形。糖皮质激素是目前唯一被证实可减缓肌肉力量下降和功能下降的药物，可减少脊柱侧凸和改善肺功能、心脏功能。一般推荐泼尼松 0.75 mg·kg-1·d-1或地夫可特片0.9 mg·kg-1·d-1，泼尼松0.3 mg·kg-1·d-1作用相对较差，但不良反应较少。然而糖皮质激素是否可用于MCs尚无依据，目前推荐女性患者的治疗与男性患者类似[13]。该患者自觉停用泼尼松后症状加重，虽无客观评分支持，说明糖皮质激素治疗对该患者有一定的效果。

本患者的病史及临床表现不支持肌炎诊断，大腿肌肉MRI为诊断提供方向，结合家族史，基因检测明确了诊断。肌肉疾病的诊断应以病史、临床症状体征为基础，结合生化、电生理、影像、病理、分子的结果予以明确诊断。近年来由于高通量二代测序及其他基因检测技术的发展，对遗传性肌肉疾病的诊断有了重要的帮助。该病例的诊疗经过，不仅提高了对症状性女性DMD基因变异携带者的认识，且提示我们应对既往诊治的，且无肌肉MRI、病理、分子遗传等多维度诊断依据的肌肉疾病诊断重新审视。