左半结直肠癌根治术后锯齿状腺瘤的发生率及危险因素分析

董天增，张莉荣

锯齿状腺瘤（sessile serrated adenomas，SSA）是结直肠癌重要的癌前病变[1]。SSA的平均直径明显大于增生性息肉（hyperplastic polyps，HPS），但在内窥镜下，SSA形态扁平、边界模糊，多发于近端结肠，这使得在常规肠镜检查时难以发现[2]。尽管如此，结肠镜检查仍然是预防和早期诊断结直肠癌的主要手段。2018年，美国癌症协会特别工作组基于大样本人群调查后发布指南称，结肠癌患者在进行根治性手术后，应在一年内至少接受1～2次结肠镜复诊，如果没有出现高危腺瘤，可在2年后进行第2次结肠镜检查[3]。但即使如此，仍有约6.9%的漏诊率[4]。这使得研究者越来越认识到，筛查性结肠镜检查对结直肠癌患者的保护并不完善[5]。遗漏快速生长的病变可能是造成这一问题的重要因素。与传统的腺瘤相比，SSA更容易遗漏或切除不完全[6]。虽然有很多关于SSA的特点和发病率的研究，但目前尚无有关基于结肠癌术后结肠镜检查来评估SSA的风险和发病率的研究。左侧结肠切除患者的腺瘤发生率高于右侧结肠切除患者，而且SSA在监视结肠镜检查中尤其难以发现[7]。因此，本研究旨在评估左侧结肠切除后残端SSA的风险，以期为此类患者的随访复查提供更科学的依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011年9月—2016年9月在邯郸市人民医院接受结肠癌和直肠癌手术的270例患者为研究对象。患者术前均进行结肠镜检查，若因梗阻不能进行术前结肠镜检查，至少在结肠切除后6个月内进行检查。合并炎症性肠病、林奇综合征或家族性腺瘤性息肉病的患者被排除在研究之外。在进行第2次结肠镜检查时记录内镜和人口学数据，包括患者性别、年龄、合并疾病（糖尿病或高血压）、体质量指数（BMI）、饮酒和吸烟状况、TNM分期和肿瘤分化程度、结肠切除术与第1次和第2次结肠镜检查之间的时间间隔、肠道准备情况。270例SSA患者的平均年龄为（65.2±8.4）岁，男性196例，女性74例；231例患者为结肠癌，39例为直肠癌。本研究方案获得了医院伦理委员会的审查通过，由于研究是回顾性设计，免除了知情同意的要求。

1.2 结肠镜检查与病理评估 所有的结肠镜检查都是在门诊由主任医师或副主任医师完成的。所有图像均通过放大结肠镜（CF-Q240ZI，日本奥林巴斯公司）和标准视频处理器系统（EVIS LUCERA系统，日本奥林巴斯公司）获得。肠道准备质量用Aronchik分级评定为优、良、尚可或不足。详细记录所有息肉的大小、形状和位置。采用冷夹息肉切除术和常规内镜黏膜切除术。根据组织学标准将息肉分为腺瘤性息肉（管状、绒毛和管状绒毛）或锯齿状息肉（HPS和SSA）。根据每位结肠镜检查者的临床判断，确定监视结肠镜检查的随访间隔。

1.3 统计学分析 所有数据统计分析采用SPSS 20.0软件进行。计量资料用均数±标准差表示，比较采用t检验，计数资料用例数表示，比较采用卡方检验。对第1次和第2次监测结肠镜检查中SSA发生率的危险因素进行单因素及多因素Logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 SSA的发生率与结肠镜检查随访时间 第1次平均随访时间为11.5个月，第2次平均随访时间为25.8个月。首次和最终随访结肠镜检查之间的总平均时间为18.9个月，每次结肠镜检查之间的平均间隔时间为12.8个月。在第1次随访时，59例患者（21.8%）发现了48枚SSA。在第2次随访中，63例患者（23.3%）发现了40枚SSA。

2.2 SSA肠镜下特征 88枚SSA在内窥镜检查中，49枚（55.68%，49/88）表现为扁平状、31枚（35.23%，31/88）表现为半球形隆起、8枚（9.09%，9/88）表现为亚蒂。主要表现为苍白的、平坦隆起或半球形的病变，覆盖着明显的冲洗靶区清除黏液后，扁平隆起的病灶更为清晰。喷洒靛红染料后，可更清楚地显示病变形态。直径介于2.8～40.0 mm，其中，最大径＜5 mm者61枚（69.32%），5～10 mm者19枚（21.59%），>10 mm者8枚（9.09%）。见图1。

图1 无柄锯齿状腺瘤的形态学特征

2.3 SSA病理特征 无腺上皮异型增生68枚（77.27%），最大径2.8～13.6 mm；伴低级别上皮内瘤变14枚（15.91%），最大径3.8～21.8 mm；伴高级别上皮内瘤变5枚（5.68%），最大径11.5～32.5 mm；癌变l枚（1.14%），最大径40.0 mm。见表1。不同病理类型SSA的病理特征见图2。

图2 不同病理类型SSA的病理特征

表1 不同病理类型SSA直径比较

2.4 结肠镜检查中SSA检测结果分析 单因素及多因素分析结果显示，BMI大、饮酒、TNM分期高及分化程度低是影响患者术后首次结肠镜检查时并发SSA的独立性危险因素，BMI＞25.0（OR=2.531，95%CI：1.522～3.117，P=0.031）、饮酒（OR=2.013，95%CI：1.108～3.369，P=0.020）、TNM Ⅲ 期（OR=2.811，95%CI：1.213～2.899，P=0.028）、肿瘤低分化（OR=1.587，95%CI：0.784～3.254，P=0.010）患者更易并发SSA。见表2。

表2 首次监测结肠镜检查中SSA检测结果分析

3 讨论

3.1 SSA的筛查 结直肠癌筛查计划最重要的目标是早期发现并治疗癌前病变。术后定期进行结肠镜检查是最重要的早期筛查方法，可用于监测吻合口的复发和异时性腺瘤、癌症的早期检测。SSA也称锯齿状腺瘤样息肉，包括异常隐窝灶、混合型息肉、传统锯齿状腺瘤样息肉，它们虽然在形态学上存在一些共同特征，但分子生物学特征差异显著，其癌变途径被称为“锯齿状途径”，与传统腺瘤性息肉不同[8]。关于锯齿状息肉的研究结果正在改变大肠癌发生机制的传统观点。最新的研究已发现，几种不同的锯齿状息肉是结直肠癌的癌前病变，且主要发生在近端结肠，这些癌的特征是BRAF突变和CpG岛甲基化表型。虽然大多数右侧大肠癌患者往往有更多微卫星不稳定性的肿瘤，但这些肿瘤是通过传统的腺瘤途径发生的。

最新研究发现，SSA约占所有结肠镜检查息肉的15%[9]。腺瘤检出率（adenoma detection rate，ADR）是检验内镜医师结肠镜水平的重要标准，也是预防结直肠癌的重要手段。ADR是指50岁以上接受结肠镜检查者发现至少1例腺瘤性息肉的比例。此种计算方式主要局限于一般风险的患者（无结肠癌家族史、遗传性息肉病及长期的炎症性肠病等）及首次接受结肠镜筛查的患者[10]。特定筛查队列中的ADR是结肠镜检查表现的有效质量指标。结肠癌切除后的二次监测ADR显著高于结肠癌的第1次监测ADR。此外，Fuccio等[11]报告第2次监测结肠镜检查的ADR为25.2%，左半结肠切除者的ADR高于右半结肠切除者。Yun等[12]还发现，在第2次监测结肠镜检查中，左结肠切除的ADR高于右结肠切除。

3.2 SSA发生的危险因素 本研究在第1次随访时，59例患者（21.8%）发现了48枚SSA。在第2次随访中，63例患者（23.3%）发现了40枚SSA。充分的肠道准备能更好地检测扁平病变，特别是SSP。以前关于锯齿状腺瘤的流行病学数据一致认为酒精和肥胖是SSA的危险因素[13]。本研究也发现，BMI越高，SSA的发生率越高。脂肪组织可产生多种炎性细胞因子，其中部分因子与癌症发生密切相关。机体BMI高也常常合并高水平的C反应蛋白，而C反应蛋白与结直肠癌发生风险之间存在显著相关性。这表明高BMI可能通过提高炎症水平而增加结直肠癌风险[14]。另一项研究表明，血清三酰甘油与SSA的发的病率有关[15]。由于BMI随着血三酰甘油的升高而增加，因此体重减轻伴随血清三酰甘油水平的降低可能有效地抑制SSA的发展，从而防止肥胖者发生结直肠癌[16]。酒精摄入是影响SSA发生的另一项危险因素。酒精可通过乙醇脱氢酶和细胞色素P450 2E1（CYP2E1）代谢为乙醛，这些酶与多种癌症有关[17]；然而，在正常生理中，这些酶类在乙醇的解毒过程中发挥着重要作用。许多指南也建议减少乙醇摄入量，以降低SSA和结直肠癌的发生风险。本研究认为第2次结肠镜检查中发现的腺瘤是异时性腺瘤。Laiyemo等[18]报道，漏诊和复发的腺瘤更有可能发生在近端结肠。

综上所述，左半结直肠癌根治术后无蒂锯齿状腺瘤的发生率较高，尤其BMI＞25.0 kg/m2、饮酒、TNM Ⅲ期、肿瘤低分化患者更易并发SSA。将这些危险因素与特定的息肉亚群联系起来，可能有助于识别需要结直肠癌监测的高危人群。在监视结肠镜检查期间，应仔细检查有这些危险因素的个体是否存在SSA。此外，对于可改变的危险因素，应建议减少体重和戒酒。