2018—2020年甘肃省利福平敏感肺结核患者治疗不良结局的随机效应logistic模型分析

郭强 李瑞萍 马玉宝 张岚 杨枢敏

结核病是一种至今未被医学所彻底征服的古老传染病，21世纪的今天，依然是危害全球人类健康最严重的疾病之一[1]。据2021年WHO发布的全球结核病报告显示，2020年全球估算新发结核病患者987万例[2]。研究发现，肺结核患者在治疗过程中，由于不遵医嘱服药，甚至随意停药等，很容易出现病情反复甚至加重，严重者会导致耐药结核病的出现[3]。国内外已有相关研究显示，影响肺结核患者治疗不良结局的因素主要有职业、性别、年龄、病原学结果阳性等[4-5]。但是以往的研究中多运用一般logistic模型对肺结核患者治疗不良结局影响因素进行分析，而这些研究对象在不同地区水平往往存在聚集效应，可能导致分析结果和效应参数估计出现偏差。而两水平随机效应logistic模型将资料中的组群聚集性考虑进模型，使模型残差变小，增加模型估计的可靠性[6]。

笔者针对利福平敏感肺结核患者治疗不良结局资料中不同地区人口存在的组群聚集性特征，拟采用随机效应logistic模型以更客观、准确地反映结核病患者的年龄、职业、来源等因素对治疗不良结局的影响，以便有针对性地采取防控措施，减少利福平敏感肺结核患者治疗不良结局的发生，提高成功治疗率。

资料和方法

一、研究对象及主要分析指标

研究对象均来源于“中国疾病预防控制信息系统”的“结核病管理信息系统”，导出2018年1月1日至2020年12月31日甘肃省登记治疗管理的肺结核患者病案资料共22 484例。经过纳入和排除标准筛查，20 398例患者确定为研究对象。本研究主要分析指标包括：治疗结束原因、年龄、性别、职业、患者现住址所属市(州)、合并其他结核病、合并症、患者来源、病原学诊断结果、是否为重症、治疗分类。其中，重症指患者有持续39 ℃以上高热，出现咯血，尤其是大咯血，食欲、体质量明显下降，精神萎靡、呼吸困难，特别是静息状态下的呼吸困难，或肺结核导致严重的其他症状可能使患者生命受到威胁。

治疗结束原因分类及解释：治愈是指病原学阳性患者完成规定疗程，在治疗的最后1个月末以及上一次的痰涂片或痰培养结果为阴性；完成治疗指病原学阴性患者完成规定的疗程且疗程末痰涂片或培养结果阴性或未痰检，或病原学阳性患者完成规定疗程，疗程结束时无痰检结果，但在最近一次痰涂片或痰培养结果为阴性；失败指痰涂片或痰培养在治疗第5个月末或疗程结束时的结果为阳性；失访指没有开始治疗或治疗中断连续2个月或以上；不良反应指治疗中因服用抗结核药物而引起不良反应，从而停止抗结核治疗的患者。

以患者治愈或完成治疗为成功治疗，失败、丢失或发生不良反应为不良结局[7]。

二、研究方法

1.纳入标准：现住址为甘肃省、病案状态为结案或结案审核、诊断分类为继发性肺结核且利福平敏感的肺结核患者。依据《WS 288—2017 肺结核诊断》[8]及《WS 196—2017 结核病分类》[9]标准诊断分类。符合纳入标准的患者共有20 816例。

2.排除标准：病案信息中是否接受治疗选择拒治、无病原学结果、患者来源为其他、合并症/合并其他结核病指标缺失数据、职业为不详的患者。根据排除标准418例患者被排除。

3.随机效应logistic模型：多水平层次结构数据是指数据具有自然形成的层次结构[10]。这类数据往往具有组群间(即水平2上)差异大而组内个体存在同质性，即在高水平上呈现一定的聚集性[11]。甘肃省所辖14个市(州)的自然环境、居民生活水平、生活习惯等具有明显差异，而同一市(州)具有相似性。甘肃省数据资料在市(州)水平(水平2)具有一定聚集性，采用随机效应logistic模型对肺结核患者资料进行分析。模型的表达式为logit(Pij)=β0j+β1Xij。

以患者治疗结局为因变量，以性别、年龄、职业、患者来源、合并其他结核病、合并症、重症、治疗分类、病原学诊断结果为自变量拟合随机效应logistic模型。

三、统计学处理

采用SAS 9.2软件进行数据整理并建立数据库，进行统计分析。不服从正态分布的计量资料用“中位数(四分位数)[M(Q1,Q3)]”描述，计数资料用“例数”和“构成比/百分率(%)” 描述；用 pro cnlmixed 过程拟合随机效应logistic回归模型并进行参数估计，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、基本情况

20 398例患者中男性12 004例(58.85%)，女性8394例(41.15%)。研究对象的年龄范围为5～100岁，年龄M(Q1,Q3)为55(34，68)岁。20 398例患者中发生不良结局者1407例(6.90%)。

二、不同地区治疗不良结局发生情况

全省各地区利福平敏感肺结核患者治疗不良结局发生的地域分布差异有统计学意义(χ2=148.063，P<0.001)。不良结局发生率最高的是酒泉市(11.61%)，最低的为陇南市(2.90%)(表1)。

表1 2018—2020年甘肃省各地区利福平敏感肺结核患者不良结局发生情况

三、肺结核患者治疗不良结局单因素分析与一般logistic模型分析

1.单因素分析：对不同特征利福平敏感肺结核患者治疗不良结局的发生率进行单因素分析(表2)。结果显示，性别(P=0.018)、年龄(P<0.001)、职业(P<0.001)、病原学诊断结果(P<0.001)、患者分类(P<0.001)、重症(P=0.033)是利福平敏感肺结核患者发生治疗不良结局的影响因素。而是否合并肺外结核(P=0.754)、是否有合并症(P=0.532)、患者来源(P=0.059)对患者发生治疗不良结局无影响。

表2 利福平敏感肺结核患者发生治疗不良结局的单因素分析

2.一般logistic回归模型分析：以性别、年龄、职业、患者来源、合并其他结核病、合并症、重症、治疗分类、病原学诊断结果为自变量拟合一般logistic模型。分析结果见表3，影响患者发生治疗不良结局的因素有性别、年龄、职业、合并症、病原学结果及治疗分类。

表3 利福平敏感肺结核患者发生治疗不良结局的一般logistic回归模型分析

四、患者发生治疗不良结局的随机效应logistic模型分析

表4 零模型检验结果

随机效应logistic模型估计结果显示：同一地区(市/州)水平，患者的性别、年龄、职业、是否有合并症、患者来源、病原学诊断结果、是否重症、治疗分类差异均有统计学意义(P值均<0.05)，均为利福平敏感肺结核患者发生治疗不良结局的相关影响因素。其中，男性发生不良结局的风险高于女性[OR(95%CI)=1.273(1.133～1.430)]；年龄在25～45岁、46～60岁及>60岁患者发生不良结局的风险更高[OR(95%CI)分别为1.501(1.295～1.740)、1.623(1.372～1.920)、2.272(1.752～2.948)]；与职业为工人/干部/教师/医务/学生的患者相比，离退/家政/餐饮等服务业/待业/其他的患者发生不良结局的风险更高[OR(95%CI)为1.587(1.089～2.312)]，农牧渔民/民工/长途驾驶员发生不良结局的风险更高[OR(95%CI)为1.532(1.098～2.138)]；与无合并症的患者相比，有合并症者发生不良结局的风险更高[OR(95%CI)为1.366(1.031～1.811)]；与来源为健康体检的患者相比，因症就诊/因症推荐、转诊、追踪是不良结局的保护性因素[OR(95%CI)分别为0.478(0.291～0.784)、0.437(0.268～0.711)、0.504(0.300～0.847)]；与病原学诊断结果为阴性者相比，病原学阳性者发生不良结局的风险更高[OR(95%CI)为2.590(2.271～2.953)]；与无重症者相比，重症患者发生治疗不良结局的风险更高[OR(95%CI)为1.271(1.009～1.600)]；与初治患者相比，复治患者发生不良结局的风险更高[OR(95%CI)为2.795(2.300～3.398)](表5)。

表5 利福平敏感肺结核患者发生治疗不良结局的随机效应logistic模型分析

讨 论

本研究中，甘肃省各地区利福平敏感肺结核患者治疗不良结局发生率最高的是酒泉市(11.61%)，这主要是因为酒泉市为甘肃省重要工业城市，矿产资源丰富，煤矿、铁矿等各类矿业工人较多，职业性肺病患者也比较多，导致肺结核患者发病例数也比其他地区高，可能由于这些肺结核患者往往合并职业性肺病，从而导致肺结核患者治疗不良结局的发生。

本研究结果显示，患者的性别、年龄、职业、患者来源、合并症、重症、治疗分类、病原学诊断结果是利福平敏感肺结核患者发生治疗不良结局的影响因素。男性患者的不良结局发生风险要高于女性，这与Teferi等[5]和杨智琪等[13]的研究结果相一致。可能是因为男性患者遵医行为差、吸烟率高，以及对健康重视程度比女性低所致，所以相关部门应加强对男性肺结核患者的督导和健康宣教工作。研究结果提示，年龄在25岁以上青壮年患者发生治疗不良结局风险高，>60岁患者发生不良结局的风险更高。与北京市的研究结果相一致[14]。青壮年可能是因为该年龄段生活、工作双重压力大，对自身疾病不够重视，服药和诊疗一段时间症状好转就不再坚持完成疗程等；>60岁患者治疗不良结局发生率更高，可能由身体免疫力低下、药物不良反应、其他慢性病、肺结核合并症等不能坚持治疗导致。患者职业为离退/家政/餐饮等服务业/待业/其他、农牧渔民/民工/长途驾驶员均为影响其成功治疗的危险因素。北京市的研究结果也得出了相同结论[14]。可能与该类职业人员健康意识淡薄、经济条件差、工作艰苦等因素有关。此外，有合并症的患者治疗不良结局发生风险高于无合并症患者。这与宋燕芹等[15]的研究结果一致。从患者来源看，与健康体检/接触者筛查相比，因症就诊、转诊和追踪的患者治疗不良结局发生风险较低，这与青海省的研究结论一致[4]。因症就诊、转诊和追踪的患者能够及早地收治并配合治疗，提高了成功治疗率。另一方面，重症患者发生治疗不良结局风险较高。这与既往研究结果相一致[4,16]。考虑可能是与重症患者病灶多、健康状况差等因素有关。复治是不良结局发生的危险因素。这与梁达等[4]的研究结论一致。相较于初治患者，复治患者耐药可能性高、自身心理压力大，更易发生治疗不良结局。病原学阳性患者治疗不良结局的发生风险高于病原学阴性患者，这可能与病原学阳性患者病情更重、治疗难度更大等原因有关[17]。

国内已有闫银锁等[14]采用随机效应logistic模型对北京市2016—2018年结核病患者治疗结局影响因素进行分析的研究，但是其分析的影响因素仅限于年龄、性别、职业、病原诊断结果、治疗分类。本研究所用数据来自“结核病管理信息系统”2018—2020年甘肃省全省各市(州)的利福平敏感肺结核患者资料，相较于闫银锁等[14]的研究纳入分析的因素更为全面、数据更新，增加了患者来源、是否重症等因素，研究结果更加全面；并且佐证了病原学阳性对治疗不良结局有影响的结论，推测可能是数据分类依据不足所致，在本研究中经过改进数据分类(剔除病原学检测结果为其他的研究对象)而得到了佐证。

由于本研究的数据均来自结核病信息监测系统，获得的患者相关信息资料局限，缺少如患者文化程度、经济情况、结核病防治知识知晓程度等信息，且获得的资料为监测数据，缺少对患者的随访评估等前瞻性动态资料，使得本研究对患者治疗结局影响因素的分析比较局限，有待下一步进行更全面和深入的调查。

综上所述，对于存在层次结构且具有层间聚集性的数据，相较于传统logistic模型，随机效应logistic 模型能够考虑层间变异、得到更加稳定可靠的模型参数估计结果。本研究通过随机效应logistic模型分析显示，利福平敏感肺结核患者治疗不良结局的影响因素为性别、年龄、职业、患者来源、合并症、是否重症、治疗分类、病原学诊断结果。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献郭强和李瑞萍：统计分析、论文撰写并进行论文修改；马玉宝：提供原始数据并进行数据管理、检索文献资料；张岚：相关知识培训、协助论文修改；杨枢敏：研究思路提供、方案设计、论文修改