硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松治疗多发性骨髓瘤的效果

王改，叶娟

(河南科技大学第一附属医院 血液科，河南 洛阳 471000)

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)主要由电离辐射、病毒感染等因素引起，可诱发贫血、骨痛、高钙血症等症状，患者若未得到及时有效的治疗，瘤细胞可破坏患者全身骨质，压迫脊神经，导致瘫痪[1]。目前，长春新碱、多柔比星和地塞米松方案(VAD方案)是治疗MM患者的主要方式，可灭活肿瘤细胞，改善患者贫血、骨痛等症状[2]。但VAD化疗方案可诱发周围神经病变、乏力等不良反应，部分患者不耐受，患者整体治疗效果降低。因此，需寻找其他更为安全、有效的治疗方案。硼替佐米具有调控细胞凋亡通道、促进肿瘤细胞凋亡的作用，可用于MM患者的治疗中[3]。由此，推测硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松方案(BCD方案)或可提升MM患者的治疗效果。鉴于此，本研究旨在探讨BCD化疗方案在MM患者中的应用效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究方案经河南科技大学第一附属医院医学伦理委员会审核批准，选取医院2019年3月至2021年1月收治的86例MM患者作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和观察组，各43例。观察组男28例，女15例；年龄45～68(58.64±3.27)岁；病程2～10(6.84±2.12)个月；Durie-Salmon分期[4]Ⅱ期26例，Ⅲ期17例。对照组男31例，女12例；年龄46～69(58.24±3.30)岁；病程3～10(6.72±2.08)个月；Durie-Salmon分期Ⅱ期28例，Ⅲ期15例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 选取标准(1)纳入标准：①MM符合相关诊断标准[5]；②可耐受本研究药物；③认知功能良好，具备基本沟通与交流能力；④首次接受化疗治疗；⑤自愿签署知情同意书。(2)排除标准：①合并严重感染性疾病；②免疫功能异常；③合并其他部位恶性肿瘤；④近2周内接受免疫调节剂治疗；⑤合并肝、肾代谢异常；⑥合并精神疾病。

1.3 治疗方法

1.3.1常规内科综合治疗 对于骨破坏患者，指导患者佩戴护具，使用双磷酸盐控制骨破坏；对于肾功能不全患者，指导患者低磷饮食，进食优质蛋白，必要时可行透析治疗。

1.3.2对照组 接受VAD化疗方案治疗，第1～4天静脉滴注注射用硫酸长春新碱[(仁合熙德隆药业有限公司，国药准字H20068151)，每日1次，每次0.4 mg·m-2]和注射用盐酸多柔比星[(山西普德药业有限公司，国药准字H14023143)，每日1次，每次9 mg·m-2]；第1～4天、9～12天、17～20天静脉滴注醋酸地塞米松注射液[(成都天台山制药有限公司，国药准字H51020513)，每日40 mg]。按上述方式持续治疗21 d为1个周期，共治疗4个周期。

1.3.3观察组 接受BCD化疗方案治疗，第1、4、8、11天静脉滴注注射用硼替佐米[(先声药业有限公司，国药准字H20193175)每日1次，每次1.3 mg·m-2]、注射用环磷酰胺[(瀚晖制药有限公司，国药准字H20093391)每日1次，每次400 mg·m-2]；第1～2、4～5、8～9、11～12天静脉滴注醋酸地塞米松注射液(每日20 mg)；按上述方式持续治疗21 d为1周期，共治疗4个周期。

1.4 观察指标

1.4.1临床疗效 参照相关标准[6]，评估两组患者治疗4个周期时疾病缓解情况。(1)尿免疫固定电泳阴性，血清指标恢复正常，游离轻链连续2次评估均正常，骨髓中浆细胞<5%为完全缓解。(2)血清M蛋白降低≥90%，24 h内尿M蛋白<0.1 g，受累与未受累游离轻链差值缩小>90%为基本部分缓解。(3)24 h尿M蛋白降至0.2 g，血清M蛋白减少≥50%，受累与未受累游离轻链差值缩小≥50%，无新的骨质病变发生或原有骨质病变进展证据为部分缓解。(4)不符合上述标准，同时无新的骨质病变发生或原有骨质病变进展证据为疾病稳定。(5)符合下列诊断中任意1项即为疾病进展：①受累与未受累游离轻链差值增加≥25%；②尿蛋白升高≥25%；③M蛋白增加≥10 g·L-1；④骨髓浆细胞占比升高≥25%；⑤出现新的浆细胞瘤病变；⑥循环浆细胞增加≥50%。(6)疾病复发。将完全缓解、基本部分缓解、部分缓解列入总缓解，计算总缓解率。

1.4.2免疫功能及骨代谢指标 抽取两组患者治疗前后清晨空腹肘静脉血8 mL，分别装于2支试管中，取其中1支试管，加入肝素抗凝；采用流式细胞仪(湖南层浪生物科技有限公司，型号MateCyte 2L6C)测定CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞占比。取另1支试管，以3 500 r·min-1转速，15 cm离心半径处理10 min，取上清液，采用NPP底物法测定碱性磷酸酶水平，试剂盒选自上海高踪医疗器械科技有限公司；采用化学发光法测定Ⅰ型胶原C末端肽水平，试剂盒选自泰州泽成生物技术有限公司；操作均需按照试剂盒说明书进行。CD3+正常值：73.5%±6.2%。CD4+正常值：55%～66%。CD8+正常值：20%～30%。碱性磷酸酶正常值：50～135 U·L-1(女性)或45～125 U·L-1(男性)；Ⅰ 型胶原C末端肽正常值：50～200 μg·L-1。

1.4.3不良反应 感染、周围神经病变、乏力等。

2 结果

2.1 临床疗效观察组疾病总缓解率高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较(n，%)

2.2 免疫功能治疗前，两组CD3+、CD4+、CD8+值比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗4个周期，两组CD3+、CD4+值均升高，且观察组较对照组高；两组CD8+值均较治疗前降低，且观察组较对照组低(P<0.05)。见表2。

表2 两组免疫指标比较

2.3 骨代谢指标治疗前，两组血清碱性磷酸酶、Ⅰ型胶原C末端肽水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗4个周期，两组血清碱性磷酸酶、Ⅰ型胶原C末端肽水平均升高，且观察组较对照组高(P<0.05)。见表3。

表3 两组骨代谢指标比较

2.4 不良反应两组治疗期间的不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组不良反应发生情况比较(n，%)

3 讨论

目前，临床多采用以长春新碱为主的VAD化疗方案治疗MM，虽可在一定程度上抑制骨髓瘤细胞增殖，改善患者临床症状，但长期治疗容易产生耐药性，影响疾病治疗效果。因此，需采用其他方案治疗MM，以提升治疗效果。而硼替佐米是针对骨髓瘤的新型靶向药物，可调控肿瘤细胞增殖基因表达，促进骨髓瘤细胞凋亡，为临床治疗骨髓瘤提供重要选择。

本研究结果显示，BCD方案治疗可改善MM患者的免疫功能，提高疾病缓解率，疗效确切。分析原因，硼替佐米可隔绝泛素蛋白酶体，阻碍多种调节蛋白降解，从而阻碍肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡。同时，硼替佐米对血管内皮细胞、肿瘤血管具有抑制作用，能够阻碍肿瘤细胞转移及黏附，影响肿瘤细胞血液供应，诱导肿瘤细胞凋亡[7-8]。此外，硼替佐米还可影响骨髓微环境中细胞因子的循环及释放，防止细胞间相互粘连，从而增加癌细胞对药物的敏感度，提高患者疾病缓解率。而将环磷酰胺、地塞米松与硼替佐米联合，可进一步抑制肿瘤细胞介导的免疫反应，阻碍免疫球蛋白与肿瘤细胞表面抗体结合，从而改善患者机体免疫指标，提高机体免疫力[9]。

骨髓瘤细胞可分泌多种细胞因子作用于成骨细胞和破骨细胞表面，破坏骨质，导致患者出现骨质疏松、溶骨性病变、骨折等现象。而碱性磷酸酶和Ⅰ型胶原C末端肽是反映骨转换、骨吸收的特异度指标，与人体骨质生成具有密切相关性[10-11]。本研究结果还显示，BCD方案治疗可改善MM患者骨代谢指标，促进骨质生成。分析原因，硼替佐米可抑制破骨细胞成熟，增加骨化细胞活性，参与调整骨化与溶骨失衡，改善患者骨代谢指标[12]。马荣军等[13]研究表明，以蛋白酶体为主的化疗方案可抑制骨吸收，阻碍骨髓瘤骨病进展，改善患者骨病分级和骨代谢。本研究结果与上述结果类似，进一步证实了BCD方案治疗可改善MM患者骨代谢指标，促进骨质生成。黄海彬等[14]研究表明，以硼替佐米为基础的化疗方案可降低MM患者不良反应发生率。分析原因，硼替佐米不经肾代谢，可在不增加肾代谢负担的前提下减轻神经毒性反应，降低周围神经病病变、乏力等不良反应发生率[15]。但在本组研究中，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义，考虑可能与本研纳入样本例数不足或随访时间较短有关，未来可将随访时间适当延长或增加样本量进行深入研究，以为临床制定化疗方案治疗MM提供参考。

综上所述，BCD方案治疗可改善MM患者免疫指标与骨代谢指标，促进骨质生成，提高疾病缓解率。