UGT1A1基因多态性与伊立替康安全性和有效性的临床研究

单星星

（泗阳县中医院有限公司，江苏 泗阳 223707）

0 引言

伊立替康为临床常用化疗药物，可有效延长患者预计生命时长，作用于机体后可快速被羧酸脂酶水解，修复断裂后的细胞周期S期DNA单链，抑制DNA复制及转录[1]。临床学者研究发现，伊立替康化疗效果呈明显剂量依赖性，化疗不良反应与剂量具有高度关联，严重影响化疗效果，呈明显个体差异性，考虑与个体基因多态性相关[2]。近年随着人们生活环境恶化，直肠癌发生率呈现逐年递增趋势，成为危害人们机体健康的重要恶性肿瘤，伊立替康于直肠癌治疗不良反应频发，严重阻碍治疗工作的开展，受到临床学者高度关注[3,4]。本研究笔者现就UGT1A1基因多态性对伊立替康化疗效果及安全性相关性进行分析，旨在为临床治疗提供经验借鉴。

1 资料与方法

1.1 一般资料

观察对象均为本院肿瘤科收治的直肠癌患者，共计100例，病例筛查时间2019年10月至2021年10月，其中涉及男性患者54例，女性患者46例，年龄区间30-74岁，均龄（51.04±2.38）岁，最短病程3个月，最长病程14个月，均值（7.83±0.71）个月。

纳入标准：（1）100例观察对象均满足《肿瘤医学鉴别诊断指南》中针对直肠癌的诊断依据，患者入院后经临床症状、肠镜、穿刺活检、手术病理检查等综合手段确诊为直肠癌[5]；（2）所选患者均接受伊立替康化疗治疗；（3）所选患者均具有良好认知功能，可独立配合相关研究；（4）研究开展征求伦理委员会批准实施，所选患者均具有完整病历资料。

排除标准：（1）合并心肝肾等严重器质性功能病变患者；（2）合并急慢性感染患者；（3）预计生命时长不满足支持本研究患者；（4）合并免疫缺陷性疾病患者；（5）合并精神障碍性疾病患者，严重认知功能不全患者。

1.2 方法

100例患者均予以伊立替康化疗方案，依据患者临床症状开展对症治疗，包括维生素、叶酸、纠正水电解质、维持酸碱平衡；取60mg/m2伊立替康混合100ml氯化钠注射液每间隔1周于静脉输注一次，联合60mg/m2顺铂于化疗前3d联合静脉滴注，以28d为一疗程，持续治疗3个疗程[6-8]。

于伊立替康化疗前采集患者外周血2ml为样本，置于抗凝试剂内保存，送至专业基因检测机构，主要采用上海源奇生物医药科技有限公司提供Qiagen试剂盒，按照试剂说明书进行相关操作，经PCR扩增后，混入标准分子量，实施毛细血管电泳，借助荧光染料标记DNA片段，设计 PCR 扩增引物序列正向引物：5’-TCCCTGCTACCTTT GTGGAC-3’；反 向 引 物：5’-ATGGCACAGGGTACGT CTTC-3’，测序结果借助Vector NTI系统分析。

1.3 评价标准

借助世卫组织实体瘤缓解评价标准对伊立替康化疗效果进行评估，若实体瘤基本消失、临床症状消失，持续3个月无复发，则为完全缓解（complete remission，CR），若实体瘤直径缩小30%以上，则为部分缓解（partial remission，PR），若实体瘤直径缩小不足30%，且无新发病灶，则为稳定（stable disease，SD），若实体瘤直径增大20%，或出现新发病灶，则为进展（progressive disease，PD）。RR=CR+PR[9,10]。观察患者化疗期间迟发性腹泻、白细胞减少发生情况[11,12]。

1.4 统计学分析

使用统计学软件SPSS24.0进行假设校验，计数资料分布用（%）表达，卡方假设校验，采用Logistic非线性回归因素分析直肠癌预后相关性，P＜0.05设为统计学差异基础表达。

2 结果

2.1 UGT1A1基因多态性与伊立替康化疗效果分析

100例 患 者 中UGT1A1*28分 布TA6/6、TA6/7、TA7/7基因类型，分别为77例、18例、5例，UGT1A1*6分布A/G、G/G、A/A基因类型，分别为22例、70例、8例，依据实体瘤缓解有效性分析显示，UGT1A1*28、UGT1A1*6基因RR指标具有同质性，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 UGT1A1基因多态性与伊立替康化疗效果分析

2.2 UGT1A1基因多态性与伊立替康化疗不良反应分析

UGT1A1*28基因型TA6/7迟发性腹泻、白细胞减少3-4级发生率显著高于其他基因型，差异有统计学意义（P＜0.05）；UGT1A1*6基因型迟发性腹泻、白细胞减少发生率无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 UGT1A1基因多态性与伊立替康化疗不良反应分析（n）

2.3 肿瘤预后Logistic多因素分析

经Logistic非线性回归因素分析显示，直肠癌预后与肿瘤分期、UGT1A1*28基因型TA6/7具有关联性，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 肿瘤预后Logistic多因素分析

3 讨论

伊立替康为直肠癌常用化疗药物，属拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，主要药理机制失抑制癌细胞复制及转录，以起到杀灭肿瘤组织活性，延长患者预计生命时长[13,14]；经临床药理分析显示[15,16]，伊立替康以肝脏代谢为主要途径，于肝脏内转换为活性代谢产物SN-38，经UGTIA1代谢酶将SN-38灭活为无毒性SN-38G；经临床研究证实，UGTIA1活性越高，SN-38G代谢速度越快，则伊立替康毒副反应越低，药物疗效与安全性与UGT1A1基因多态性具有高度关联，为近年直肠癌药物研究探讨热点课题[17-19]。

本研究选取100例直肠癌患者经检查UGT1A1*28分 布TA6/6、TA6/7、TA7/7基 因 类型，分别为77例、18例、5例，UGT1A1*6分布A/G、G/G、A/A基因类型，分别为22例、70例、8例，依据实体瘤缓解有效性分析显示，UGT1A1*28、UGT1A1*6基因RR指 标 具有同 质 性（P＞0.05），样本疗效无差异，与样本量少相关；经不良反应相关性分析显示，UGT1A1*28基因型TA6/7迟发性腹泻、白细胞减少3-4级发生率显著高于其他基因型（P＜0.05）；UGT1A1*6基因型迟发性腹泻、白细胞减少发生率差异无统计学意义（P＞0.05），于直肠癌以伊立替康治疗期间可加强UGT1A1基因检测，了解药物应用安全性[20-22]，经Logistic非线性回归因素分析可证实直肠癌预后与肿瘤分期、UGT1A1*28基因型TA6/7具有关联性（P＜0.05），可作为药物治疗及预后评估主要参数，具有临床借鉴价值[23-25]。

综上，UGT1A1*28基因型TA6/7与伊立替康安全性和有效性具有高度关联，可作为疾病预后重要参照指标。