子宫内膜异位症患者血清nesfatin-1、netrin-1表达水平及与临床症状关系

孙 丹 曹 锐 王化丽 陈雪莲 崔雨萌 刘 涛

大连市妇女儿童医疗中心(集团)(116033)

子宫内膜异位症是育龄女性常见的妇科疾病，发病机制目前尚不明确，发展过程中具有易复发性与侵袭性，对疾病治愈及预后有严重影响[1]。相关研究发现，子宫内膜异位症患者生物学指标改变与疾病进展及预后有关[2]。摄食抑制因子-1(nesfatin-1)参与调节摄食行为、糖脂代谢以及内分泌功能作用[3]。在糖尿病相关疾病发展中有重要意义[4]。神经轴突导向因子-1(netrin-1)是一种在神经传导通路构建和神经细胞迁移过程中发挥重要导向作用的层粘连蛋白[5]，在异位妊娠、超重/肥胖等患者中表达异常[6-7]。目前血清nesfatin-1、netrin-1在子宫内膜异位症中的表达研究未见报道。因此，本研究拟分析子宫内膜异位症患者血清nesfatin-1、netrin-1表达水平，及与患者临床症状及预后的关系，为临床诊治提供帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年6月-2020月5月本院收治的子宫内膜异位症患者112例(病例组)。纳入标准：①符合子宫内膜异位症诊断标准[8]，经影像学确诊；②未接受过激素或避孕药等治疗；③签署知情同意书。排除标准：①伴有肝、肾等脏器功能障碍；②合并高血压、糖尿病以及心脑血管疾病、感染性疾病、慢性阻塞性肺疾病、恶性肿瘤疾病；③伴有子宫腺肌病、子宫畸形等其它子宫疾病；④近期内服用激素类、免疫抑制剂等药物；⑤妊娠或哺乳期；⑥既往有精神病史或存在认知功能障碍；⑦临床资料不全；⑧不能够完全配合本次研究。同期年龄相近的健康体检妇女50例为对照组。本研究符合医学伦理学标准，获得院医学伦理委员会批准。

1.2 血清指标检测

纳入对象入院后取晨空腹外周静脉血室温离心取上清，-60℃备用。采用酶联免疫双抗体夹心法测定血清nesfatin-1、netrin-1水平，试剂盒购于 Biovendor公司。

1.3 观察指标

①观察记录各组年龄、月经周期、孕次、体质指数等临床资料以及血清nesfatin-1、netrin-1水平；②子宫内膜异位症临床特点，包括性交痛、盆腔痛、痛经、肛门坠胀感方面，每项评分为0～3分，3分表示症状最严重。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 临床资料比较

两组年龄、月经周期、孕次、体质指数比较无差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2 血清nesfatin-1、netrin-1水平

病例组血清nesfatin-1(1.10±0.20μg/L)、netrin-1(36.52±6.20 pg/ml)水平均低于对照组(1.84±0.53μg/L、165.85±15.63 pg/ml)(t=12.899、36.652，均P<0.001)。

2.3 血清nesfatin-1、netrin-1诊断子宫内膜异位症效能

经ROC曲线分析，诊断子宫内膜异位症，血清nesfatin-1、netrin-1水平的截断值分别为1.52μg/L、95.6pg/ml，见图1。根据nesfatin-1、netrin-1最佳截断值将病例组112例患者分为nesfatin-1高水平组(nesfatin-1>1.52，23例)和nesfatin-1低水平组(nesfatin-1≤1.52，89例)、netrin-1高水平组(netrin-1>95.6，30例)与netrin-1低水平组(netrin-1≤95.6，82例)。

图1 血清nesfatin-1、netrin-1诊断子宫内膜异位症的ROC曲线

2.4 血清nesfatin-1、netrin-1水平与病例组临床特征关系

病例组nesfatin-1及netrin-1低水平患者痛经、盆腔痛、性交痛、肛门坠胀等临床症状评分均高于nesfatin-1、netrin-1高水平患者(P<0.05)。见表2。经Pearson相关性分析显示，血清nesfatin-1、netrin-1水平与子宫内膜异位症患者临床症状均呈负相关(r=-0.324、-0.314，均P<0.05)。

表2 子宫内膜异位症血患者不同血清指标水平与临床症状

3 讨论

子宫内膜异位症是一种多发生于育龄女性的雌激素依赖性疾病，是导致女性不孕的重要原因之一[9]，40%～50%异位患者出现不孕[10]。症状主要表现为痛经、盆腔粘连、腹盆腔疼痛等，早期若未及时诊断治疗易导致病情加重，治愈困难，特别是随着异位子宫内膜生长，邻近器官会遭受破坏，远处部位出现转移，并诱发恶性肿瘤，严重影响患者预后[11-12]。因此，早期诊断子宫内膜异位症发生并给予治疗，是临床关注的难点问题。本研究主要探讨子宫内膜异位症患者血清nesfatin-1、netrin-1表达水平及与临床症状的关系。

nesfatin-1是netrins家族中的一种结构高度保守、可溶性的神经轴突导向因子，广泛分布在中枢神经系统及外周组织中[13]。不仅具有抑制摄食作用，同时具有参与情绪、胰岛素分泌、血脂代谢、炎症反应、心血管系统及生殖等多种病理作用[14]。netrin-1属于Netrins家族的成员之，主要参与神经轴突生长、腺体发生、肌肉生长及血管发生等器官形成过程[15]。既往研究发现，血清nesfatin-1、Netrin-1表达异常与妇科生殖内分泌代谢疾病(如多囊卵巢综合征)及产科胎儿生长发育相关[16-17]。但截至到目前，尚未见子宫内膜异位症中血清nesfatin-1、Netrin-1表达的相关研究报道。本研究结果发现，病例组血清nesfatin-1、netrin-1水平均低于对照组，提示血清nesfatin-1、netrin-1水平异常与子宫内膜异位症有关；经ROC曲线分析得到的诊断子宫内膜异位症血清nesfatin-1、netrin-1截断值，分别将患者分为nesfatin-1、netrin-1高水平组与低水平组，分组分析发现，nesfatin-1、netrin-1低水平组患者痛经、盆腔痛、性交痛、肛门坠胀等临床症状评分均高于nesfatin-1、netrin-1高水平组，说明血清nesfatin-1、netrin-1水平与子宫内膜异位症患者临床症状评分有关且均呈负相关，提示低nesfatin-1、netrin-1水平能够导致患者炎症活化，加重疼痛。

目前研究显示，子宫内膜异位症发病可能与性激素、炎症因子、血管增生密切相关，高水平的性激素、炎症因子以及血管内皮生长因子均可能刺激异位血管增生，导致内皮的异位聚集，进而加重病情进展[18]。而Nesfatin-1具有抗炎及抗凋亡作用，其表达升高能够抑制机体炎症活性，因此当子宫内膜异位症患者Nesfatin-1水平降低时，体内炎症活性升高，进而使临床症状加重；同时Nesfatin-1参与生殖系统的发育及调控功能，当血清Nesfatin-1含量升高时导致下丘脑促性腺激素释放激素分泌下降，进而影响性激素分泌[19]。因此当子宫内膜异位症患者血清Nesfatin-1水平异常降低，可导致机体内性激素水平升高，进而加重疾病进展。netrin-1不仅是个促血管生成因子，同时也是抑制血管生成因子，当水平在1000～5000 ng/ml时，netrin-1通过介导血管内皮细胞的增殖抑制血管发育；当<500 ng/ml时，可促进血管新生与增殖，同时具有抑制炎症因子释放作用。因此netrin-1水平过低不仅可导致子宫内膜异位症患者异位血管增生，同时加重其炎症反应[20]。但目前Nesfatin-1、netrin-1与子宫内膜异位症关系的具体机制有待开展动物实验研究。

综上所述，子宫内膜异位症患者血清nesfatin-1、netrin-1水平呈低表达，且与子宫内膜异位症临床症状呈负相关，提示临床可能作为评估子宫内膜异位症的有效指标。但本研究选择样本来自单中心，更多结果需后续进一步研究论证。