2型糖尿病并发高尿酸血症患者血尿酸与粒淋比、γ-谷氨酰转肽酶的相关性及HUA发生的因素

姚 翡，郁秋荣，龚 叶，孔颖宏

(江苏省常熟市第二人民医院内分泌科，江苏 常熟 215500)

糖尿病系胰岛素缺乏或机体存在胰岛素抵抗而引起糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱疾病，以2型糖尿病居多，作为基础疾病，其患病率逐年上升，高达11.2%，若自我管理能力弱、血糖波动率大，则会造成周围神经病变等并发症，引发截肢、白内障及心血管疾病等，威胁患者生命安全[1-2]。高尿酸血症(hyperuricemia,HUA)亦是临床常见的代谢疾病，主要病因为尿酸合成过多、肾脏代谢过低等，不仅是痛风的主因，而且还与高血压、肥胖、血脂异常等相关[3]。研究表明，2型糖尿病发生HUA的概率高于正常组，且HUA是2型糖尿病的独立危险因素，其作用机制较为复杂，可能与氧化应激、炎症反应及胰岛素抵抗等相关[4-5]。γ-谷氨酰转肽酶是常见的细胞外谷胱甘肽代谢酶，可介导机体内氧化应激反应，产生过剩氧自由基，与胰岛素抵抗相关[6]。中性粒细胞和淋巴细胞计数是血常规指标，其比值主要应用于表征机体炎症疾病，而尿酸可通过增加单核细胞趋势蛋白1表达、降低脂联素分泌等参与炎症反应，可能与γ-谷氨酰转肽酶和粒淋比相关[7-8]，现探讨2型糖尿病并发高尿酸血症患者血尿酸与粒淋比、γ-谷氨酰转肽酶的相关性及HUA发生的因素，旨在为临床提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年7月—2020年7月江苏省常熟市第二人民医院内分泌代谢科门诊及住院的270例2型糖尿病患者，其中男性147例，女性123例。根据是否合并高尿酸血症，具体标准：正常嘌呤饮食状态下非同日两次空腹血尿酸水平男性>420 μmol/L，女性>360 μmol/L[9]，将患者分成仅糖尿病组(n=201)和合并组(n=69)；同时选择同期在本院行身体检查的60名健康志愿者为对照组。

本研究经医院伦理委员审核并批准。

1.2纳入标准与排除标准 纳入标准：①所有患者均符合2型糖尿病诊断标准[10]，即空腹血糖≥7.0 mmol/L，2 h血糖≥11.1 mmol/L，并存在“多尿、多饮、多食及体重轻”等典型症状；②年龄范围18～75岁；③所有患者均接受常规抗糖治疗；④临床病例资料齐全、完整；⑤患者及其家属知情同意本研究。

排除标准：①1型等其他类型糖尿病；②合并白血病、肾炎等造成尿酸升高的患者；③近一周内服用别嘌醇、利尿剂等影响尿酸代谢的药物；④合并严重心脏、肾、肺功能衰竭者；⑤合并急性感染、恶性肿瘤等；⑥不配合基线资料采集者。

1.3血尿酸、粒淋比和γ-谷氨酰转肽酶 分别采集患者空腹肘静脉血约6 mL，应用Selectra E全自动生化分析仪检测三组受试者血尿酸、γ-谷氨酰转肽酶和中性粒细胞、淋巴细胞等指标，试剂盒购自上海将来实业股份有限公司，设备和仪器均经过校正合格，试剂盒均在有效期内。

1.4临床特征 收集研究人员自行设计调查问卷收集患者临床特征，人口学资料由研究人员以一对一询问患者或其家属等形式获得；疾病资料、血液学指标等均由双人复核采集，内容包括性别、年龄、居住地、文化程度、体重指数、吸烟史、饮酒史等人口学资料；高血压、高血脂、高血糖、冠心病、脂肪肝、视网膜病变、下肢血管病变病程等基础疾病和并发症；糖化血红蛋白、空腹血糖、高敏C反应蛋白、收缩压、舒张压、白细胞计数、血小板计数、血肌酐及脂代谢指标等血液学指标。

1.5统计学方法 应用SPSS 25.0统计软件处理数据。计量资料采用t检验，3组及以上行单因素方差分析、SNK-q检验；计数资料采用χ2检验；相关性分析应用Pearman法；Logistic回归分析影响因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.13组受试者血尿酸、粒淋比和γ-谷氨酰转肽酶比较 3组受试者血尿酸、粒淋比和γ-谷氨酰转肽酶差异有统计学意义(P<0.001)；合并组患者血尿酸、粒淋比和γ-谷氨酰转肽酶明显高于仅糖尿病组和对照组，仅糖尿病组患者血尿酸、粒淋比和γ-谷氨酰转肽酶明显高于对照组CP。见表1。

表1 3组受试者血尿酸、粒淋比和γ-谷氨酰转肽酶比较Table 1 Comparison of serum uric acid, neutrophil-to-lymphocyte ratio and γ-glutamyl transpeptidase among three groups

2.2相关性分析 血尿酸与粒淋比和γ-谷氨酰转肽酶均呈现正相关(r=0.423,0.730,P<0.001)。见图1，2。

图1 血尿酸与粒淋比相关性

图2 血尿酸与γ-谷氨酰转肽酶相关性

2.3单因素分析 2组患者在高血压(χ2=89.708,P<0.001)、高血脂(χ2=7.906,P=0.005)、脂肪肝(χ2=7.614,P=0.006)、视网膜病变(χ2=110.174,P<0.001)、下肢血管病变(χ2=14.110,P<0.001)、冠心病(χ2=35.042,P<0.001)、病程(t=8.242,P<0.001)、糖化血红蛋白(t=10.697,P<0.001)、空腹血糖(t=10.229,P<0.001)、三酰甘油(t=22.108,P<0.001)、高密度脂蛋白(t=4.488,P<0.001)、低密度脂蛋白(t=2.006,P=0.048)、血肌酐(t=5.691,P<0.001)、舒张压(t=7.835,P<0.001)等差异有统计学意义。见表2。

表2 单因素分析Table 2 Univariate analysis

2.4Logistic回归分析 以临床特征资料为自变量，以是否发生HUA为因变量，行非条件Logistic回归分析，表示年龄(OR=1.208,95%CI:1.013～1.441)、病程(OR=1.536,95%CI:1.188～1.985)、糖化血红蛋白(OR=2.184,95%CI:1.473～3.238)、粒淋比(OR=2.977,95%CI:1.889～4.691)和γ-谷氨酰转肽酶(OR=1.655,95%CI:1.363～2.010)是发生HUA的独立影响因素(P<0.05)。 见表3，4。

表3 变量赋值情况Table 3 Variable assignment

表4 Logistic回归分析结果Table 4 Result of Logistic regression analysis

3 讨 论

HUA是2型糖尿病发生、发展的独立危险因素，尿酸可促进单核细胞分泌趋化因子，诱发脂肪细胞的炎症反应；且脂联素是胰岛素增敏剂和抗炎因子，尿酸可减少其分泌量；同时持续高尿酸造成机体氧化应激状态，促进炎性因子表达，损害血管内皮组织，增加心血管疾病发生率[11-12]。研究发现，2型糖尿病高胰岛素血症可促进尿酸盐的转运和钠离子重吸收，降低尿酸的正常清除率；此外2型糖尿病患者体内亦存在氧化应激，而尿酸作为天然的抗氧化剂，其水平会相应增加，二者相互作用，加重病情，形成恶性循环[13-14]。现阶段2型糖尿病并发HUA的发病因素尚未阐明，本研究探讨2型糖尿病并发高尿酸血症患者血尿酸与粒淋比、γ-谷氨酰转肽酶的相关性及HUA发生的因素，旨在为临床降低HUA发生率、改善病症及优化生活质量。

270例2型糖尿病患者中，存在69例HUA患者，发病率为25.56%，黄伊华等[15]273例2型糖尿病患者中，HUA发生率高达82.05%，可能与样本来源相关；而李敏敏等[16]研究808例糖尿病患者，HUA发病率仅为16.46%，与本研究接近。单因素显示，两组患者在高血压、高血脂、脂肪肝、视网膜病变、下肢血管病变、冠心病、病程、糖化血红蛋白、空腹血糖、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血肌酐、舒张压等差异存在统计学意义。进一步比较Logistic回归分析，年龄、病程和糖化血红蛋白是发生HUA的独立影响因素(P<0.05)，分析认为，年龄是HUA的危险因素，尤其是女性患者，绝经后女性患者雌激素含量明显降低，影响尿酸的正常清除和代谢，但本研究性别未见显著性差异，宜扩大样本量，纳入多中心样本，以更加清晰表观性别对HUA发生的影响[17]。2型糖尿病病程越长，血糖管理效果越差，持续血糖波动性可损伤肾脏功能，诱发糖尿病肾病，提高尿酸浓度；同时慢性炎症和胰岛素抵抗又可促进血尿酸升高，引起肾血管收缩、肾小管间质损伤，进而恶化机体肾功能，造成肾功能衰竭[18]。Donkeng等[19]证实，糖化血红蛋白是血红蛋白与葡萄糖等经非酶反应的代谢产物，血红蛋白糖化率与2型糖尿病患者血清尿酸变化有关，其表达可排除空腹、口服降糖药物的影响，系统客观、定量反映既往8～12周的平均血糖浓度，因而可表征机体血糖管理状况，是HUA发生的危险因素。

γ-谷氨酰转肽酶是广泛存在于生物体内，一方面与维持抗氧化剂谷胱甘肽浓度相关；另一方面其介导机体氧化应激反应，提高氧自由基，可表征机体氧化应激水平。研究发现，γ-谷氨酰转肽酶可参与氧化应激、激活脂源性细胞因子活性，引发胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗又可通过肾脏微血管病变、糖代谢异常及肾小管钠离子和氢离子交换，促进HUA的发展[20]。中性粒细胞和淋巴细胞比值即粒淋比，是临床常用的生物标志物，二者均为白细胞的主要成分之一，分别在调控炎症和免疫机能方面存在作用。HUA和2型糖尿病均为为经典的代谢性疾病，粒淋比与糖尿病和HUA的发生、发展密切关联[21]，血尿酸与粒淋比和γ-谷氨酰转肽酶均呈现正相关(r=0.423、0.730,P<0.001)，且Logistic回归分析显示，粒淋比(OR=2.977,95%CI:1.889～4.691)和γ-谷氨酰转肽酶(OR=1.655,95%CI:1.363～2.010)是发生HUA的独立影响因素(P<0.05)。针对上述诸指标，临床需制定适宜的方案，提高患者血糖自我管理意识，降低血糖波动性对机体的二次损伤；针对HUA患者临床需对症治疗，控制血糖、降低血尿酸，并监测γ-谷氨酰转肽酶和粒淋比水平，及时调整治疗方案，以改善预后。

综上所述，2型糖尿病并发高酸血症患者血尿酸与粒淋比和γ-谷氨酰转肽酶呈正相关，年龄、病程、糖化血红蛋白、粒淋比和γ-谷氨酰转肽酶是高尿血酸症发生的独立危险因素，值得临床进一步研究和推广。