中医药调控肠道微生态防治血脂异常相关疾病的研究进展

何金涛 于红红 俞 琦 韩慧子

(贵州中医药大学基础医学院，贵阳，550025)

血脂异常通常指的是血浆中总胆固醇(Total Cholesterol，TC)、三酰甘油(Triacylglycerol，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(Low Density Lipoprotein-Cholesterol，LDL-C)水平升高和高密度脂蛋白胆固醇(High Density Lipoprotein-Cholesterol,HDL-C)水平降低为特征的脂质代谢紊乱，能够激发炎症机制，是高脂血症、动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)、非酒精性脂肪肝(Non-alcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD)、肥胖、2型糖尿病(Diabetes Mellitus Type 2,T2DM)和阿尔茨海默病(Alzheimer′s Disease，AD)等疾病发生发展的重要因素[1]。根据中国成人血脂异常防治指南，TG≥2.3 mmol/L、TC≥6.2 mmol/L、HDL-C<1.0 mmol/L和LDL-C≥4.1 mmol/L，符合上述1项及以上者即为血脂异常，并以TC和LDL-C升高为主要判断指标。近年来，随着人们物质生活水平提高，高脂饮食趋于流行，人群血脂异常发生率也随之升高。据调查，我国成人血脂异常患病率为40.4%，且存在不断上升的趋势，严重威胁人类健康[2]。肠道微生物失调是引发血脂异常的重要因素之一，其与血脂异常相关疾病存在着密不可分的关系[3]。因此，探讨中医药调控肠道微生态的作用机制，有望成为中医药防治血脂异常相关疾病的潜在途径。

1 肠道微生态

1.1 肠道微生态组成 肠道微生态的概念最早是在1972年由美国学者Luckey提出[4]。肠道微生态是机体最大的免疫系统，这是一个复杂的共生系统，包括大量的细菌、病毒、古生菌、真菌等微生物，在肠道内与宿主内环境构成了一个有机整体。目前，肠道微生物群的研究主要采用的有宏基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学等方法[5]。健康的肠道微生物有着结构复杂性、多样性、稳定性的特点，且存在着个体间的差异性。

1.2 肠道微生物的生理功能 肠道微生物与人体健康息息相关，可通过其代谢物直接或间接参与炎症及代谢性疾病过程。在婴儿出生后肠道微生物便逐渐在肠道内定植，成年后不断发展壮大，大量的有益微生物作用于肠道，与宿主逐渐形成一种动态平衡状态，维持着人体健康[6]。肠道微生物具有营养机体、调节免疫、促进代谢的功能，对难以消化的膳食纤维发酵后可转化为能量，且起着化学屏障和物理屏障的防御作用。肠道微生物的变化可受到年龄、饮食、药物、手术、生活方式、环境等的影响。肠上皮细胞、菌群、免疫细胞共同维持着肠道微生态的平衡，若菌群之间或菌群与宿主之间平衡被打破，将会引起微生物群失调，诱发人体疾病[7]。

2 肠道微生态与血脂异常的关联性

2.1 肠道微生态对血脂的影响 目前，肠道微生态对血脂异常的作用机制尚未探明，大多数学者认为肠道微生态主要是通过调控炎症反应及菌群主要代谢物影响脂质代谢，从而导致血脂水平变化。一方面，肠道微生物群落失调使不同种类的菌群重新聚集，使抑制病原微生物的有益菌减少，有害菌乘机快速定植、繁殖，产生大量的毒素(如脂多糖)，过多的脂多糖可激活炎症信号通路，如触发Toll样受体-4抑制过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(Peroxisome Proli ferator-activated Receptor-γ，PPARγ)介导的炎症反应，释放肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-6和γ干扰素等炎症介质，加重细胞脂质代谢的负担，导致脂肪大量堆积，进一步加重炎症反应，形成恶性循坏，使血脂升高[8]。另一方面，肠道微生物群落失调使某些代谢物及其衍生物增加，造成脂质代谢异常[9]。肠道微生物代谢膳食纤维产生的三甲胺，经肠肝轴途径在肝脏肝黄素单加氧酶3(FMO3)作用下合成三甲胺氧化物，三甲胺氧化物被认为与红肉摄入及血脂代谢密切相关[10]。三甲胺氧化物促进血脂异常，一是通过抑制肝胆汁酸的合成来影响胆固醇代谢[11]；二是可以上调巨噬细胞清道夫受体，导致巨噬细胞胆固醇积累和泡沫细胞形成，阻碍胆固醇逆转运[12]。Ding等[13]研究显示，采用三甲胺氧化物喂养小鼠使血清TC、TG、LDL-C水平明显升高，提示减少三甲胺氧化物合成将对控制血脂水平十分有利。

SCFAs主要由肠道菌群对胆碱或肠道内的碳水化合物转化而来，包含乙酸、丙酸、丁酸等。SCFAs可促进上皮细胞的再生，抑制炎症的发展，并可通过刺激脂肪组织中SCFAs受体减少脂质的沉积，从而降低血脂水平[14]。

2.2 调节肠道微生态对血脂异常的干预作用 肠道微生态中微生物群结构及丰度的改变对血脂水平有显著的影响。现今，对肠道微生物的调节，多采用的是益生菌、益生元、合生元和粪菌移植等方法[15]。益生菌主要包含双歧杆菌、乳酸菌、乳杆菌、链球菌及革兰氏阳性菌等，可通过菌株共聚集，形成免疫屏障，阻止有害菌的侵袭，还可降低炎症反应；益生元主要有菊粉、果寡糖等，在肠道微生物的作用下分解为SCFAs，有助于能量转化；合生元是结合了益生菌与益生元的成分，发挥二者协同作用，阻碍有害菌的定植[16-17]。三者都可以调节肠道微生物的种类和丰度，抑制有害菌的定植，促使上皮细胞增殖，降低肠壁通透性，减少内毒素，恢复肠道微生物的活力，进而对血脂异常发挥调节作用[18]。印伯星等[19]研究显示，发酵乳及混合乳酸菌的发酵乳能调节大鼠肠道菌群，并对大鼠的血脂水平具有改善作用。李超[20]认为，微生态制剂布拉氏酵母菌具有改善菌群结构，减少炎症，降低血脂的作用。

粪便微生物区系移植(Fecal Microbiota Transplantation，FMT)又称粪菌移植，具有重建肠道微生物群，恢复肠道微生态平衡的作用[21]。郭上齐等[22]研究显示，粪菌移植能有效降低肥胖大鼠血清TG、TC水平。

3 中医药调节肠道微生态对血脂异常相关疾病的防治作用

3.1 基于中医理论探讨血脂异常发病机制 血脂异常在中医范畴又被称为“膏浊”“血浊”“血瘀”等。在病因上，饮食、情志、药物、人体活动等皆可影响机体的正常功能，造成气机紊乱，运化失常而成脂、生痰、瘀阻血脉。在病机上，血脂异常主要与肝脾肾三脏的功能失常相关。脾为后天之本，主运化，在成脂上起着主导作用，故三脏中又以脾为病机核心[23]。何昱霖等[24]认为，此病多发生于“肥贵人”，是“膏粱之疾”，由气血津液代谢失调形成痰瘀。病机为脾运化功能失常而痰浊内阻于血脉。吴咏红[25]认为，此病属于本虚标实，本虚乃指肝脾肾，标实指痰浊、瘀血等。运用整体观念、辨证论治是中医药治疗该疾病的独特优势。

3.2 中医药通过调控肠道微生态干预血脂异常相关疾病

血脂异常是高脂血症、AS、NAFLD、肥胖、T2DM、AD等代谢性疾病的发病基础。尽管他汀类药物在临床得到广泛应用，但LDL-C总体达标率目前仅为37.3%[26]。因此，寻找更为可靠的降脂方法成为现今颇为关切的问题。越来越多的研究表明中医药对此类疾病治疗效果显著，不良反应小，安全性高，不失为一个有效的治疗手段。

3.2.1 高脂血症 高脂血症分为高胆固醇血症、高三酰甘油血症和混合型高脂血症。高脂血症不仅受血脂水平影响，且与肠道微生物结构和丰度明显相关。Ju等[27]研究显示，高脂血症模型小鼠的肠道菌群丰度存在明显差异，菌群失调可促使高脂血症发展。Velagapudi等[28]认为，肠道内厚壁杆菌与拟杆菌可能是影响血脂水平的主要菌群。

在中医药干预方面，肠道法尼醇X受体在调节脂质代谢中起关键作用，小檗碱则可激活肠道法尼醇X受体通路发挥其降脂作用[29]。Hu等[30]发现，黄芩苷可通过促进SCFAs、调节法尼醇X受体、胆汁酸的分泌参与肝肠轴来调节肠道菌群。李玉波等[31-32]应用保和丸改变高脂饮食SD大鼠肠道菌群的多样性，有效减少了TC、TG和LDL-C含量，又运用复方越鞠丸降低载脂蛋白E-/-小鼠肠道红蝽菌丰度的同时增加双歧杆菌数量，使血清TC和LDL-C水平明显降低。以上研究结果提示，运用相关中医药调节菌群结构和丰度变化能够降低高脂血症相关指标并改善高脂血症。

3.2.2 动脉粥样硬化 AS是一种由脂质驱动的慢性炎症性血管疾病，发病机制十分复杂，血脂异常是导致其发病的最重要原因[33]。在血脂水平升高的状态下，过多的LDL-C在血管内膜大量堆积，积累的LDL经过氧化修饰后形成氧化型低密度脂蛋白，氧化型LDL容易被单核巨噬细胞捕获并吞噬，其对巨噬细胞较强的毒性作用，可以使单核巨噬细胞被快速激活、增殖、聚集，随后退化转变为泡沫细胞，这些泡沫细胞的大量聚集便形成了脂质核心，进而促进AS斑块发展。肠道微生物与AS密切相关，可通过多种生物途径影响AS的进程和发展，其中菌群代谢衍生物三甲胺氧化物作为AS风险的重要因素，其可上调主动脉巨噬细胞CD36和清道夫受体A(Scavenger Receptor A,SRA)表达、增加胆固醇堆积、泡沫细胞的生成和阻碍胆固醇逆转运并加重血管炎症，促进AS斑块。研究还发现肠道微生物cytomegalovirus，Chlamydia，Helicobactorpylori和Akkermansiamuciniphila菌与AS存在密切关系[34]。

随着肠道微生物与AS关系的深入研究，采用中医药调节肠道微生物干预AS也成为了热点。Chen等[35]研究发现，中药提取物白藜芦醇(RSV)重塑小鼠肠道微生物群能够减少三甲胺生成，增加胆汁酸合成和降低三甲胺氧化物水平从而减轻AS病变程度。Zhang等[36]运用定心方IV通过调节载脂蛋白E-/-小鼠肠道微生物群能够缓解血脂异常和AS。Zhu等[37]研究表明，小檗碱干预载脂蛋白E-/-小鼠肠道微生物可增加肠道内的Akkermansia水平，并减轻高脂饮食诱导的炎症、内毒素、血脂水平和AS斑块面积。以上结果提示，运用相关中医药调控肠道微生物生态平衡，减少炎症反应，降低血脂、三甲胺和三甲胺氧化物等水平，增加胆汁酸池，促进血浆胆固醇代谢，可能是治疗AS的重要手段。

3.2.3 非酒精性脂肪肝 NAFLD是一种脂肪积累性肝损伤疾病，是全球最常见的慢性代谢性肝病，发病机制与血脂异常和肠道微生物之间存在复杂的关系。临床分析发现，NAFLD患者血脂指标TC、TG和LCL-C升高并与脂肪肝严重程度正相关[38]。

肠道微生物与NAFLD之间因果关系的研究越来越多，如Zhang等[39]认为，中药配方通过肠-肝轴调控肠道微生物组成和丰度，能明显减轻肝脂肪变性，降低血脂水平，改善NAFLD肝损伤。Nishiyama等[40]研究发现，通过当归、芍药、栀子和黄芩等18种中草药提取合成物干预小鼠肠道微生物后，与模型组比较，给药组小鼠肠道Akkermansiamuciniphila丰度显著增加，体质量增加减缓，血脂水平降低，肝损伤减轻，对NAFLD起到了一定的预防作用。严宝飞等[41]研究显示，黄芩汤可能是通过改善NAFLD大鼠肠道微生物群(明显升高unclassified-f-Lachnospiraceae、Blautia、Eubacteriumcoprostanoligenesgroup和Ruminococcus菌属丰度，显著降低Actinobacteria、Lactobacillus和Bifidobacterium菌属丰度)发挥治疗NAFLD的作用。以上研究提示，相关中医药具有调节肠道微生物群组成和数量，降低血脂水平，有效治疗NAFLD的作用。

3.2.4 肥胖症 肥胖症是一种脂质积累或能量摄入过多造成体质量增加的疾病，是血脂异常的主要诱发因素之一。有研究发现，肥胖与特定肠道微生物群变化相关，通过调节Akkermansiamuciniphila菌可以有效防止肥胖的发展[42]。

在中医方面，根据辨证可将肥胖分为痰湿、血瘀、脾肾亏虚等证型。关于痰湿型肥胖，沈月等[43]在临床上用三豆苡苓药膳对121例痰湿型肥胖患者治疗3个月后发现，观察组TC、TG水平显著下降，体质明显改善；关于血瘀型肥胖，何丽等[44]研究证实，采用血府逐瘀汤对营养性肥胖大鼠治疗后能显著降低TC、TG、LDL-C及氧化型LDL水平；关于脾虚型肥胖，盛昭园等[45]运用健脾疏肝降脂方治疗肥胖症患者取得显著效果，并显著降低了患者血清TC、TG、LDL-C水平，升高HDL-C水平。邸晶蕊等[46]研究表明，灵芝多糖肽能够上调Parabacteroides等菌群丰度，促进胆汁酸分泌及胆固醇代谢，进而抑制肥胖。另外，中药三七主要活性成分三七总皂苷在发挥降低血脂的同时，可通过增加Akkermansiamuciniphila和Parabacteroidesdistasonis的丰度发挥抗肥胖作用[47-48]。以上研究提示，运用中医药干预肠道微生物群降低血浆胆固醇含量可能是治疗肥胖的重要途径。

3.2.5 T2DM 现代医学认为，T2DM是一种以胰岛素抵抗或分泌不足为特征的内分泌代谢紊乱性疾病，炎症和血脂异常为T2DM的关键影响因素。肠道微生物与T2DM的发病有关。邓思思等[49]研究发现，T2DM与Akkermansiamuciniphila菌属丰度变化相关，用Akkermansiamuciniphila菌干预糖尿病模型大鼠能够预防T2DM的发展。

糖尿病在中医属于消渴病范畴，分为上消、中消和下消，临床证型主要分为阴虚燥热、气阴亏虚、阴阳两虚及脾肾阳虚型。Pang等[50]研究发现，应用麻黄、黄芪、黄连和葛根等中草药及复方通过调控肠道菌群组成和功能，表现出了抗炎、抗氧化和调节血脂的作用，并对T2DM有较好的治疗效果。李吉武等[51]研究显示，运用温阳益气活血方治疗T2DM，肠道内双歧杆菌、拟杆菌、乳杆菌数量明显升高，血清TC、TG、LDL-C含量显著降低。韩雪莹等[52]研究发现，应用中药组方益糖康治疗T2DM大鼠模型能够显著增加拟杆菌门和疣微菌门丰度，减少变形菌门数量，调节血脂水平，并证实菌群变化与血糖、血脂指标之间存在明显的相关性。以上结果预示，运用中医药调节肠道微生物群降低血脂水平对T2DM的治疗具有积极作用。

3.2.6 阿尔茨海默病 AD是一种神经功能衰退性老年疾病，与血脂异常和肠道微生物皆密切相关[53-54]。目前临床上对AD的治疗，仍没有特别有效的药物，随着肠道微生物组学的快速发展，有学者认为“微生物-脑-肠轴”假说可能是AD发病的主要机制之一[55]。欧子豪[56]研究证实，肠道微生物Akkermansiamuciniphil可显著降低AD模型小鼠TC、TG水平，进而改善小鼠认知能力。

在中医药防治AD方面，多项研究证实，中药单体(淫羊藿苷、大黄酸、槲皮素)、单味药(大黄、石菖蒲、天麻)和复方(解毒化瘀汤、柴胡疏肝散)等能够通过调节肠道微生物，从而延缓AD进程[57]。Gu等[58]研究认为，在AD小鼠Tg-APP/PS1模型实验中，肠道微生物和脂代谢显著相关，运用黄连解毒汤通过脑-肠轴调控肠道微生物结构，Prevotellaceae_UCG_001，Lactobacillus，Helicobacter，Lachnospiraceae-UCG-001和Parasutterella等菌丰度显著增加，其中Parasutterella能为产生SCFAs提供良好环境，Lachnospiraceae可调节脂质代谢，从而对小鼠的认知障碍起到逆转作用。以上研究结果提示，中医药调控肠道微生物群增强脂质代谢对AD具有明显的缓解作用。

4 小结与展望

综上所述，中医药在疾病应用上具有多成分、多靶点、多途径的特征，且不良反应少、作用持久，能有效防治血脂异常相关疾病。越来越多的研究证实，血脂异常与肠道微生态密切相关，于是调节肠道微生态平衡已成为中医药防治血脂代谢异常的新方法。因此，调整机体肠道微生态的动态平衡，对于治疗高脂血症、AS、NAFLD、肥胖症、T2DM和AD等都有十分重要的作用。目前，运用中医药重塑肠道微生物群结构已引起学者广泛关注，这为人类疾病的治疗提供了一个新的视角。