人参皂苷防治心肌梗死相关作用机制的研究进展

赵廷尧 徐 燕

上海中医药大学附属曙光医院心血管内科，上海 200021

心肌梗死（myocardial infarction，MI）发病率高，是世界范围内患者致死、致残的主要原因之一，其特征是冠状动脉远端短暂或持续闭塞引起的心肌缺血性坏死，常见症状表现为剧烈而持久的胸骨后疼痛，并伴随心肌细胞凋亡、炎症反应、心肌纤维化、心脏重构等复杂病理过程，可并发心律失常、休克或心力衰竭，常危及生命[1]。中国MI 患者高达250 万例[2]，且发病率和死亡率呈逐渐上升趋势[3]。中医药防治MI 的历史悠久，疗效显著[4]，人参作为我国传统中草药，最早记载于《神农本草经》，具有大补元气、复脉固脱、补脾益肺、安神益智的功效，是我国中医药历史宝库中最有价值的天然药物之一。人参皂苷是人参中的主要有效成分，是糖苷类化合物，属三萜类皂苷，包含Ra1、Ra2、Rb1、Rb2、Rb3、Rg1、Rd 等多种单体形式[5]。现代药理学研究表明，人参皂苷对心血管系统具有良好的保护作用，能抑制心肌细胞肥大和心室肥厚，控制心律失常，抑制心肌细胞凋亡，保护MI[6]。本综述将从心肌细胞凋亡、炎症反应、心肌纤维化、心脏血管再新生、心脏重构、氧/葡萄糖供应等方面阐述人参皂苷防治MI的相关作用机制。

1 人参皂苷防治MI 的相关作用机制

1.1 人参皂苷抑制MI 后心肌细胞损伤和凋亡

细胞凋亡在MI 后心功能不全和结构改变中起重要作用，并参与左室重构和心功能障碍的发展过程，抗凋亡一直是干预MI 的有效方法之一。Chen 等[7]用人参皂苷Rb3干预MI 小鼠模型和H9C2 细胞损伤模型，研究结果表明人参皂苷Rb3可上调cpt-1α、AcDL和SIRT3、PPARα，对MI 后心脏功能具有保护作用；此外，PPARα 抑制剂处理H9C2 细胞后，人参皂苷Rb3的干预能保护线粒体膜完整性并增强其抗凋亡的作用。Yan 等[8]在缺氧/缺血条件下体外培养原代新生大鼠心肌细胞，急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的生物标志物miR-208 的表达上调，并伴有细胞凋亡，而人参皂苷Rb1的干预可以改善细胞凋亡的现象，保护缺氧/缺血损伤的新生大鼠心肌细胞。再灌注治疗被广泛应用于AMI，但在临床实践中经常会遇到心脏快速启动再灌注造成的进一步损伤。Cao等[9]研究显示人参皂苷Rh3通过调控p38MAPK 通路，从而抑制caspase-3 参与细胞凋亡，进而显著改善心肌缺血再灌注模型大鼠的心肌坏死，并下调心肌组织中caspase-3 的表达水平。Sun 等[10]研究人参皂苷RK3对缺氧-复氧诱导的H9C2 心肌细胞损伤的保护作用及其机制，发现人参皂苷RK3预处理可提高细胞存活率，降低乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）漏出量，抑制细胞凋亡；人参皂苷RK3通过调节AKT/NRF-2/HO-1/MAPK 信号通路对缺氧-复氧诱导的H9C2 心肌细胞损伤和凋亡具有保护作用。因此，人参皂苷RK3对AMI 的临床诊疗也具有重要意义。

1.2 人参皂苷抑制MI 后炎症反应

MI 后，心肌细胞缺血坏死，释放炎症因子，产生炎症反应。炎症反应与MI 的发生发展密切相关。一方面，炎症介质的释放启动了受损组织的修复[11]；另一方面，炎症反应持续诱导心肌细胞基质降解和凋亡[12]。MI 后，炎症调节系统被缺血缺氧、诱导心肌细胞凋亡和心肌纤维化等因素激活。为了清除坏死细胞，人体进一步激活炎症反应，导致心脏功能恶化，如心肌重构[12]。因此，抑制MI 后体内的炎症反应是治疗MI 的方法之一。Sun 等[13]研究表明人参皂苷Rg3降低血清脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）和LDH 水平，通过激活AMP 活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）介导的自噬作用保护心脏免受异丙肾上腺素诱导的MI 影响，进而减轻心肌损伤，保护心脏功能。Tu 等[14]研究表明人参皂苷Rg3作为SIRT1 的激活剂，通过激活SIRT1 的表达抑制核因子-κB 通路的激活，从而抑制MI 大鼠的炎症反应。杨伟等[15]研究显示，通过人参皂苷CK 干预，能显著降低AMI 小鼠心肌坏死、梗死纤维瘢痕水平，降低血清中炎症因子肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-6 的分泌，增加抗炎因子IL-10 的分泌，此机制通过增加调节性T 细胞比例，减轻炎症反应，从而降低MI 后心脏重构引发的损伤。贺欣等[16]研究显示人参皂苷Rg1能减轻大鼠心肌缺血再灌注损伤，下调TNF-α、IL-1β 水平，下调p65 的表达，提示人参皂苷Rg1通过抑制炎症反应和炎症信号通路对大鼠心肌缺血再灌注损伤起到保护作用。

1.3 人参皂苷抑制MI 后心肌纤维化

MI 发生时，心脏成纤维细胞在各种因素刺激作用下转化为成纤维细胞，使心肌纤维化，并生成永久性疤痕组织，心肌间质纤维化是由于细胞外基质过度沉积而增加心肌壁硬度，导致收缩和舒张功能受损，心室顺应性降低，心律失常易感性增加。Li 等[17]研究发现，人参皂苷Rg2能改善MI 后小鼠心功能，抑制胶原纤维沉积。人参皂苷Rg2通过激活血管紧张素Ⅱ诱导的心肌成纤维细胞磷酸化AKT，降低纤维化相关基因Ⅰ、Ⅲ型胶原和α-SMA 的水平，减轻心肌纤维化，进而改善心功能，预防MI 后心室重构。韩凌等[18]研究发现，人参皂苷Rb3通过调控Neuregulin-1/ErbB 信号通路降低心肌纤维化的程度，减少MI 的面积，减轻心肌损伤和保护心肌细胞。彭程飞等[19]建立大鼠AMI 模型，进行人参皂苷Rg1干预，结果显示人参皂苷Rg1能够有效抑制大鼠AMI 后心肌纤维化的发生，其机制是通过促进具有氧感受器作用的缺氧诱导因子-1 的大量表达，从而改善AMI 后缺血梗死区的缺氧微环境。

1.4 人参皂苷促进MI 后心脏血管再新生

心肌缺血后的心肌修复过程与血管再生功能密切相关，缺血区内的血管迅速再生对其预后十分重要。MI 的范围可反映血管再生情况，MI 面积与血管再生程度呈负相关。彭程飞等[20]研究显示，人参皂苷Rg1的干预可显著提高AMI 模型大鼠心脏新生毛细血管内皮细胞的主要标志物CD31 表达，进而促进AMI 后心脏血管再生。陈协辉等[21]对大鼠AMI 模型研究显示，人参皂苷Rg1治疗能够有效促进大鼠缺血心肌冠状动脉侧支血管生成，可动员骨髓干细胞归巢于缺血心肌，并上调血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和其受体Flk-1 的表达，促进微血管生成，缩小MI 面积。Yin 等[22]研究人参皂苷Rg1干预MI模型大鼠发现，人参皂苷Rg1可通过激活PI3K/Akt，抑制p38MAPK 表达，进而促使VEGF 表达增加，毛细血管密度增加，促进血管再生、减轻心肌纤维化、改善左心室功能。

1.5 人参皂苷抑制MI 后心脏重构

MI 伴随心脏重构，Yu 等[23]研究发现人参皂苷Re能显著抑制MI 大鼠的心肌损伤，减轻氧化应激，改善心功能，防止MI 导致的左心室扩大。具体机制为人参皂苷Re 通过促进AMPKa 磷酸化，抑制TGF-β1/Smad2/3 信号通路的激活，进而减轻MI 大鼠左心室间质纤维化程度，提示人参皂苷Re 可能通过调节AMPK/TGF-β1/Smad2/3 信号通路，改善MI 所致的心功能障碍，抑制心室重构。此外，人参皂苷Re 还能减轻心功能不全动物模型的心肌损伤，抑制心肌肥厚和心室重构，促进梗死后愈合的过程；人参皂苷Re 通过改善异丙肾上腺素或缺血/再灌注诱导的大鼠心脏的抗氧化功能和抑制炎症细胞浸润来保护缺血心肌[24-25]。

1.6 人参皂苷促进MI 后氧/葡萄糖的供应

心肌缺血阻断了心脏的氧/葡萄糖供应，造成细胞膜损伤，并产生早期应激反应，导致能量供应从有氧代谢转变为无氧代谢。胆碱是细胞膜的必需元素，其水平的变化与细胞膜的损伤有关，胆碱水平已被认为是与AMI 长期风险相关的新兴生物标志物。Jiang 等[26]建立大鼠AMI 模型，进行人参皂苷Rg1和Rb1干预，研究显示人参皂苷Rg1和Rb1能上调胆碱和葡萄糖水平。提示人参皂苷Rg1和Rb1可能调节细胞膜损伤的早期应激反应，促进糖原分解和糖酵解产生更多的ATP。

2 讨论

MI 在中医学方面隶属于“厥心痛”“真心痛”等范畴[27]，《素问·脏气法时论》记载“心病者，胸中痛，胁支满，膺背肩甲内痛，两臂内痛”，与现代医学MI 的临床症状相符[28]。在我国，人参作为中医药被用于防治MI的历史悠久，著名经方麝香保心丸、生脉散、保元汤等在防治MI 的临床应用中已十分广泛。且有进一步的研究表明人参中的有效成分——人参皂苷在麝香保心丸[29]、生脉散[30]、保元汤[31]的药物组成中发挥了主要的药理作用，并在大量动物实验中有效改善了AMI心脏心肌细胞凋亡以及心肌组织的氧化损伤情况。人参皂苷通过多途径、多靶点防治MI，涉及细胞凋亡、炎症反应、心肌纤维化、血管再生、心脏重构、氧/葡萄糖供应等多种作用机制。目前，人参皂苷的药理作用具有良好的医学应用前景。然而，如何将其更好地应用于MI 的临床治疗，还需要规范的指南标准及更深层面的探索挖掘，进而为新药的研发奠定扎实的基础。