达格列净治疗2型糖尿病的临床疗效、不良反应以及药物经济学的研究进展

谷昱琦

糖尿病(diabetes mellitus,DM)正严重威胁着人们的生命和健康。据调查,2017 年全球约有4.51 亿糖尿病患者,令人担忧的是,到2045 年,糖尿病患者数量预计将增长到6.93 亿［1］。糖尿病不仅给人们带来了严重的身体负担,同时也造成了严重的经济负担和精神负担。因此,本文就新型降糖药钠-葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂(sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors,SGLT2i)-达格列净(dapagliflozin,DAPA)展开综述。

1 2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)

1.1 血糖的动态平衡 血糖的来源主要有3 种:胃肠道中的食物吸收、肝糖原分解和糖异生。同样,血糖的下降则在于葡萄糖的有氧氧化、糖原合成以及脂肪和非必需氨基酸的合成。那么,血糖的动态平衡就可以简单概括为:当机体内血糖升高时,胰岛β 细胞分泌胰岛素,胰岛素促进葡萄糖的氧化代谢,糖原合成,从而导致血糖的下降,进而胰岛素的释放也会减少,血糖水平恢复正常。然而,当血糖＞180 mg/100 ml 时,较高的血糖就会导致渗透性利尿,也就是糖尿［2］。

1.2 糖尿病的类型 糖尿病一般被分为4 种类型,即1 型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)、T2DM、妊娠期糖尿病和其他特殊类型。T1DM 通常被认为是一种自身免疫性疾病,是患者体内的免疫细胞攻击胰岛β 细胞,导致β 细胞减少或消失,进而导致胰岛素分泌减少或消失［2］。而与T2DM 相关的两个重要机制是β 细胞功能障碍和胰岛素抵抗。其中,胰岛素抵抗可以简单地理解为靶器官对胰岛素敏感性的降低,以致血糖升高［3］。

1.3 糖尿病并发症 研究表明,糖尿病并发症是糖尿病患者死亡的主要原因［4］。糖尿病并发症可分为急性重症代谢性疾病、感染性疾病和慢性并发症。急性重症代谢性疾病主要有酮症酸中毒、非酮症高渗状态和低血糖。感染性疾病包括真菌感染、膀胱炎等。慢性并发症以血管病变为主,包括糖尿病肾病、视网膜病变、心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)、神经系统并发症、糖尿病足等,其中包含微血管病变和大血管病变。除此以外,糖尿病患者也比健康人更容易患抑郁症［5］。

1.4 糖尿病患者的管理 糖尿病患者的管理可以概括为3 个方面:控制血糖、控制血压和改善胆固醇水平。但目前的管理还是以血糖管理为主,研究显示早期强化糖化血红蛋白(glycated hemoglobin,GHb)降低有利于抑制微血管病变以及改善预后［6］。基础补充胰岛素方案是T1DM 的主要治疗方案。而对于被诊断为T2DM的患者,首要管理的是改变生活方式,尤其是饮食和锻炼。若饮食控制等方法未能有效控制血糖则需要药物治疗。一般的口服药物包括抑制肝糖原输出,提高外周组织对胰岛素的敏感性的二甲双胍(metformin,MET)、促进胰岛素分泌的磺酰脲类药物、增加靶组织敏感性的噻唑烷二酮类；抑制小肠黏膜的刷缘,延缓碳水化合物吸收α-葡萄糖苷酶的抑制剂。而一些较新的降糖药物包含二肽基肽酶4 抑制剂(DPP4i)、SGLT2i、胰高血糖素样肽1 受体激动剂(GLP1RA)［3］。

2 DAPA 作用机制

美国糖尿病协会(the American diabetes association,ADA)/欧洲糖尿病研究协会(the European association for the study of diabetes,EASD)建议当生活方式无法控制血糖时,一线治疗使用MET。若想达到更低的血糖控制可以使用联合治疗,ADA/EASD 推荐使用MET+DPP4i/GLP1RA,这是由于比起磺脲类药物DPP4i/GLP1RA 更不容易造成低血糖,而对SGLT2i 的安全性仍然缺少数据证明因此被推荐作为三线治疗［6］。但SGLT2i 独立于胰岛素的独特机制以及对心血管、肾脏的良好作用仍值得临床对它展开研究。文章主要对SGLT2i-DAPA治疗T2DM 的疗效、不良反应及经济性评价展开综述。关于其作用机制的深入研究以及对T1DM 的治疗作用会被提及但不作为本文重点。

SGLT2i 是一种新型降血糖药物。该药物通过抑制肾近曲小管中的钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)来增加尿中糖分,从而降低血糖。同样,DAPA 通过增加T2DM 患者尿中葡萄糖排出量来改善血糖、体重、血压和GHb［7］。因此,它的降糖作用是独立于胰岛素的,适用于糖尿病全程,但在中晚期肾病患者中不建议使用。

3 DAPA 的临床疗效

3.1 控制血糖 长期控制血糖是T2DM 管理的基础,在接受血糖控制治疗的中国患者中,只有大约39.7%的患者达到预期目标［8］。DAPA 可以改善空腹和餐后血糖水平,且作用独立于胰岛素。因此,DAPA 可以在任何水平的胰岛素抵抗或细胞衰竭中起作用。大量的临床试验表明,DAPA 在治疗T2DM 患者时可以作为单药治疗,尤其是对于MET 不耐受的患者有着良好的降糖效果［1,9］,并且当胰岛素治疗无法提供足够的血糖控制时,DAPA 作为附加治疗具有成本效益［10］。此外,5 mg 的DAPA 作为胰岛素的附加治疗也可以控制更好的控制T1DM 患者的血糖［11］。

3.2 减轻体重 肥胖是糖尿病常见的风险因素［8］。体重增加是糖尿病药物治疗中常见的副作用,而DAPA是解决这一问题的好方法［1,8］。在一项研究中发现,给服用了MET 但未能达到预期目标的患者治疗方案中添加DAPA 可以减少脂肪量,并进一步减轻体重［7］。这一结果的主要原因初期被认为是葡萄糖尿导致的热量损失和容量损失［7］,而后期体重下降则是脂肪减少［12］。DAPA 在T1DM 中可以发挥同样的作用［11］。然而,更深入的研究表明,减肥与血糖无关,早期减少的体重和表皮生长因子受体以及增加的红细胞积压都符合一种利尿剂效果［13］。然而,在利尿剂治疗方法中加入SGLT2i 对尿钠和水排泄的有效性尚不清楚。

3.3 降低血压 高血压同肥胖一样也是糖尿病的危险因素之一［8］。研究发现,DAPA 可显著降低T2DM患者的体重和血压,轻微升高高密度脂蛋白和降低甘油三酯水平［8］。DAPA 降低血压主要是通过体重减轻和利尿/利钠的特性导致的循环容量减少［1］。然而,进一步的研究发现,DAPA 对体重、血压、红细胞积压、表皮生长因子受体和N 末端B 型利钠肽前体(NTproBNP)的影响在糖尿病患者和非糖尿病患者中有相似的结果［13］。这表明,DAPA 的影响可能与糖尿病状态无关。

3.4 降低心血管疾病死亡率和心力衰竭住院率 据估计,在中国的糖尿病门诊中,有微血管并发症史的患者中有15%的患者有心血管疾病史［4］。并且,在美国与糖尿病相关的心血管相关支出为373 亿美元［14］。这都印证了与糖尿病相关的心血管疾病的管理迫在眉睫。DAPA 在这方面很有帮助。在已有动脉粥样硬化心血管疾病或有相关风险的T2DM 患者中,DAPA 治疗可以降低心血管死亡率和心力衰竭住院率,但对主要不良心血管事件影响不大［7,15］。与此同时,在一项对射血分数较低的心力衰竭患者的随机临床试验的探索中发现,DAPA 可以降低进展性心力衰竭和心血管死亡的风险,而这与糖尿病状态无关。在试验中研究人员观察到NT-proBNP 的减少,这表明SGLT2i 可以减少左心室质量有助于延缓心室重构［13］。

3.5 延缓肾病进展 世界范围内糖尿病的增加导致了慢性肾脏疾病(chronic kidney disease,CKD)患病率的增加,目前年龄≥20 岁的糖尿病患者中有＞35%的人被诊断为CKD［16］。DAPA 对肾脏的益处体现在减少蛋白尿,改善血清肌酐清除率,延缓CKD 的发展和预防糖尿病肾病的发展［16］。SGLT2i 的肾保护作用可以解释为纠正高血糖引起的肾小球血流动力学异常,阻断近端小管的钠再摄取可以推进钠到黄斑的输送,导致传入小动脉收缩和肾小球内压力的降低。这种血液动力学效应导致肾小球滤过率早期下降,但随后是防止肾功能的下降［17］。此外,预防肾功能下降可能对心力衰竭有益。

4 DAPA 的不良反应与安全性

4.1 尿道感染 DAPA 增加了尿路感染的风险,研究表明,在临床试验中,DAPA 组诱导的尿路感染总发生率高于安慰剂组,但停药事件发生率较低［8］。数据显示,多数尿路感染为轻度或中度,但女性尿路感染的发生率高于男性［18］。这可能与药物促进尿糖排泄有关,因其为泌尿生殖系统的细菌和真菌定植提供了有利的条件［1］。

4.2 生殖系统感染 DAPA 患者的生殖器感染更常见,与尿路感染一致,女性比男性有更高的生殖器感染率,并且几乎都为轻度或中度,无需额外治疗,一般抗菌治疗即可［8,18］。主要生殖器感染有外阴阴道炎等,同样与糖尿病排泄有关［1］。

4.3 低血糖 试验数据显示,使用DAPA 和安慰剂治疗的T2DM 患者低血糖的发生率分别为13.7%和12.4%,严重低血糖的发生情况很少［18］。也有其他研究表明,DAPA 单药治疗不会导致低血糖,而与其他降糖药联合使用,很可能增加低血糖的风险［1］。总的来说,DAPA 发生低血糖的风险较低。

4.4 肾功能不良事件 尽管在临床疗效方面,DAPA已被证实对肾脏有好处,但在服用DAPA 的患者中,也已经发生大量肾肌酐清除率降低或肾功能受损的事件。然而,大多数事件都是短期的、轻微或中度的［1,18］。事实上,MET 和磺脲类药物对肾功能有相同的副作 用［19］。

4.5 容量损失 容积消耗被定义为低血压、低容积,甚至脱水。年龄≥65 岁的患者更有可能发生容积消耗的不良事件［18］。但是,与体积消耗相关的不良事件总体发生率较低［13］。

4.6 其他 除了上述不良反应外,DAPA 还报告了骨折、截肢和酮症酸中毒等副作用。虽然已有数据显示骨折、截肢发生率均不高,但临床缺乏长期的数据研究。其中,DAPA 发生骨折的患者往往为老年人［9］,最常见的骨折部位是足部和踝关节,截肢主要发生在下肢［18］。同时,一些研究指出,与安慰剂相比,DAPA 的酮症发生率更高［7］。因此,关于DAPA 不良反应的研究仍需进行。

总之,DAPA 具有良好的耐受性和安全性,不良事件的总体发生率较低,只有生殖器和尿路感染更为常见［18］,应谨慎预防。目前需要的是进一步高质量的临床试验,以评估负面事件的相关性和在特定人群中应用该药物的安全性［1］,并细化长期数据。

5 药物经济学评价

2017 年,美国在糖尿病管理上花费了2370 亿美元［14］。而中国糖尿病及其并发症相关的医疗支出成 本达到631 亿美元,在全球排名第二,仅次于美国［4］。因此,经济分析是必要的。通常预测糖尿病成本-效果的模型包括卡迪夫(Cardiff)糖尿病模型、中国结果模型等。卡迪夫糖尿病模型是一种经济模型,旨在评估比较糖尿病治疗的成本-效果,通常用于模拟疾病进展和评估治疗对患者的长期影响。卡迪夫模型是常用的模型,但是它的模型输入并不适用于亚洲人,因此中国结果模型是基于中国人口发展和验证的。

5.1 单药治疗 对于不能通过饮食和运动充分控制血糖的中国T2DM 患者,卡迪夫模型预测DAPA 治疗比单独使用MET 治疗更具成本效益［4］。然而,中国的结果模型显示,DAPA 的成本更高,且健康效益较低［20］。造成这一结果的原因在于模型的差异,以及模型输入的差异。DAPA 良好的成本效益结果在很大程度上取决于卡迪夫模型中对其体重的预测。而人种和地理的差异导致糖尿病的风险因素不同,例如肥胖。在中国结局模型中,可以直接观察到MET 组降低GHb 的效果优于DAPA 组。

还一项研究表明,当使用卡迪夫模型预测中国T2DM 患者使用单药治疗的成本效用时,阿卡波糖和格列美脲都没有DAPA 更经济。DAPA 具有较低的心血管事件发生率、低血糖和死亡,且比阿卡波糖成本更低［8］。与格列美脲相比,使用DAPA 的患者在模拟队列中增加了1.01 个质量调整生命年,并节省了数万美元［21］。其中,体重控制一直被认为是DAPA 成本效益更高的主要原因。然而现在发现,这个结果可能存在疑问。

5.2 联合治疗 卡迪夫模型预测了以下DAPA 作为附加治疗的结果。在荷兰,胰岛素治疗不能提供足够血糖控制时,DAPA 联合胰岛素被认为是一种具有成本效益的治疗选择［10］。此外,在英国T2DM 患者可接受的阈值范围内,DAPA+MET 比DPP4i+MET 更有效益［22］。从英国医疗的角度来看,与磺脲类药物相比,对于MET 单药治疗不能充分控制的T2DM 患者,DAPA 联合MET 是一种成本效益的解决方案［23］。一项基于英国的成本-效果分析显示,在单独胰岛素无法提供足够的血糖控制的T1DM 和体质量指数≥27 kg/m2的成人患者中,DAPA 作为胰岛素辅助治疗的成本效益比安慰剂更高［13］。

6 讨论

在疗效方面,DAPA 可以控制血糖、减轻体重、降低血压、延缓肾病进展等。但DAPA 能够独立于糖尿病状态降低心血管住院率以及心力衰竭死亡率的原因仍值得研究,这可能与它的利尿作用有关,但临床缺乏数据支持。除此之外,需要进一步探索的是,DAPA是否可以独立应用于心力衰竭等相关疾病,以及DAPA是否存在其他作用机制。关于不良反应的影响,需要注意的是预防生殖器感染和尿路感染,以及收集关于酮症的长期数据。总之,目前表现出来的DAPA 的安全性和耐受性良好。

在经济学研究中作为补充治疗的DAPA 表现良好,但由于数据的结果来自特定的地理区域和卡迪夫模型,其普遍性仍有待观察。MET 仍是T2DM 单药治疗的一线药物。临床还观察到了一些经济评估过程的障碍。首先,由于经济水平、种族和流行病学的差异,区域评价的结果和应用的模型难以转移；其次,由于结果的不可转移性,对每个区域进行单独系统的评价需要花费大量的时间和精力。因此,具备上述条件的数学模型的建立是一个很好的研究方向。

综上所述,DAPA 具有控制血糖、降低血脂、减轻体重的作用,并且在治疗T2DM 患者中具有良好的临床疗效和安全性。同时,DAPA 对于治疗伴随肥胖的T2DM 患者更有经济效益。然而,未来长期的临床资料还需要继续被整理观察。