动脉瘤壁强化在颅内动脉瘤中的病理学特征及其应用研究进展

罗高飞 黄居科

广东医科大学深圳宝安临床医学院，广东省深圳市 518101

颅内动脉瘤(Intracranial aneurysm，IA)是由于局部血管异常改变产生的脑血管瘤样突起，作为主要的脑血管病之一其患病率约为3%[1]。尽管部分IA患者缺乏临床症状，但它们一旦破裂出血，其带来的后果却是灾难性的。因此，早期识别出破裂风险高的IA在临床管理中至关重要。目前，评估IA破裂风险的传统因素包括动脉瘤特性、患者自身因素以及IA的血管造影技术如计算机断层扫描血管成像(Computed tomography angiography，CTA)、磁共振血管造影(Magnetic resonance angiograhpy，MRA)及数字减影血管造影(Digital subtraction angiography，DSA)。这些影像学技术倾向于显示血管腔的情况，对血管壁及灌注的评估仍有所欠缺。然而，管腔的改变如狭窄和扩张通常是血管壁损伤引起的，因此这些传统的影像学技术在深入评估IA方面仍有一定的局限。

高分辨率核磁共振血管壁成像技术(High resolution magnetic resonance imaging vascular wall imaging，HR-MRI VWI)的出现为评估IA提供了新的视角。通过抑制血管内血流及血管外脑脊液的信号，HR-MRI VWI基于高对比度分辨率和高空间分辨率只显示血管壁的信号，从而使血管壁结构可视化成为可能[2]。其中，动脉瘤壁强化(Aneurysm wall enhancement，AWE)作为动脉瘤壁炎症、生长和破裂的影像学标志物，AWE在早期评估IA稳定性中扮演着重要的角色。本文回顾了以往颅内动脉瘤HR-MRI VWI的相关研究，对AWE的组织病理学特征及其在IA中的临床应用进行了讨论与总结。

1 AWE的组织病理学特征

据报道，目前关于AWE组织病理学特性的研究普遍都认为AWE与炎性细胞的浸润、病理性滋养血管的形成以及弹性蛋白的减少密切相关。Larsen等人[3]分析了13个未破裂动脉瘤(Unruptured intracranial aneurysm，UIA)，其中有5个显示明显壁强化的UIA都具有一定程度的髓过氧化物酶(Myeloperoxidase，MPO)活性、新生血管形成和病理性滋养血管存在，而在剩下没有显示壁强化的UIA则没有发现这些组织病理学变化。在血管壁增厚并发生病变时总能被观察到病理性滋养血管的形成。病理性的滋养血管通常是不成熟且很脆弱的血管，容易破裂导致微出血和血液成分外渗，同时，这些滋养血管不仅可以将造影剂运输到动脉瘤壁中，同时还能将炎性细胞运送到动脉瘤壁中。所以，在具有AWE的IA上更容易发现这些组织病理学改变。

此外，Quan等人[4]分析了54例接受手术治疗UIA患者的动脉瘤壁标本组织病理学资料及AWE特征资料，结果显示无论是动脉瘤局灶性壁强化(Focal aneurysm wall enhancement，FAWE)还是动脉瘤壁环形强化(Circumferential aneurysm wall enhancement，CAWE)，都与动脉瘤壁的炎性反应有关。其中，FAWE可能与动脉粥样硬化斑块形成的关系更密切。然而，Matsushige等人[5]则认为FAWE可能与IA破裂部位的新鲜腔内血栓形成有关，而CAWE则反映动脉瘤壁厚且伴有新生血管形成和炎性细胞浸润。血栓内滞留的血液成分，如中性粒细胞，不仅可能释放细胞因子和蛋白酶，导致细胞死亡和动脉瘤壁的慢性蛋白水解，还可能释放MPO，导致动脉瘤壁内的炎症和氧化应激反应增强，进而造成IA的破裂。在这些研究中，它们的共同特点都是表明了AWE的组织病理特性均与炎性细胞浸润、病理性滋养血管的存在以及血管腔内血栓形成等因素相关。当动脉瘤壁发生炎症反应以及病理性滋养血管形成时，正常的内皮屏障受到破坏，造影剂渗透到其中，从而显示出AWE现象。

最近有研究提出[6]，动脉粥样硬化病变可能是AWE的独立影响因素。该研究前瞻性纳入35例接受手术的UIA患者(共41枚UIA)，其中共有27枚IA可用于组织学特征评估。结果显示，有21枚IA显示强化(FAWE 7枚，CAWE 14枚)，在其中的17枚上可发现动脉粥样硬化性病变。由于IA内复杂且不断变化的血流动力学，动脉瘤壁炎症可能存在时间和空间上的差异，此外，动脉粥样硬化性病变和动脉瘤壁的厚度都是可变的，因此并非所有具有动脉粥样硬化的动脉瘤都能显示AWE。虽然AWE可能与UIA中动脉粥样硬化病变的存在密切相关，但炎性细胞浸润、血管腔内血栓形成和病理性滋养血管的存在才是与AWE相关的主要病理特征。

随着研究的不断深入，反映动脉瘤壁炎症和变性的各种组织学标志物渐渐被人们所识别。在Larsen等人[3]的研究中，他们试图把组织学标记物与易于观察到的影像学标记物相联系起来。他们在大部分具有AWE的动脉瘤壁上都能检测到MPO这种物质，但是，并非所有能检测出MPO的IA都伴随有病理性滋养血管的形成。除此以外，Ishii等人[7]提出，血液中的脂蛋白a[lipoprotein(a)，Lp(a)]浓度与AWE显著相关。他们总共招募了17例接受手术治疗的UIA患者进行前瞻性研究，结果显示，与没有AWE的UIA相比，有AWE的UIA血液样本中有着更高浓度的Lp(a)[(-6.9±16.0)μg/ml VS (-45.4±44.9)μg/ml,P=0.03]。迄今为止，Lp(a)的生理作用尚未完全阐明。然而，Lp(a)升高后可通过单核细胞趋化蛋白1引起内皮功能障碍，通过氧化磷脂激活促炎基因，促进平滑肌细胞增殖，所以，Lp(a) 可能具有促动脉粥样硬化和促进炎症反应功能。这些研究均表明Lp(a) 可影响血管壁的动脉粥样硬化和炎症反应。另外有研究指出，与动脉粥样硬化因素相比，抗动脉粥样硬化蛋白的减少与AWE的关系更为密切[8]。他们对39例IA患者进行前瞻性评估，其中有19枚IA被检测到AWE，而这部分IA的载脂蛋白A2(Apolipoprotein A2，Apo A2)水平显著降低(P<0.01或=0.01)，多变量Logistic回归分析结果显示，血液中Apo A2的浓度降低与AWE显著相关。

2 AWE在颅内动脉瘤中的应用

关于IA的发病机制，大部分观点认为IA是由血流动力学、炎症反应和动脉粥样硬化等一系列复杂的因素相互长期作用下所形成及生长，最终导致破裂。Chyatte等人[9]指出与正常血管相比，动脉瘤壁中可观察到更高水平的补体、IgG、IgM、巨噬细胞和T淋巴细胞，动脉瘤形成和破裂的特定免疫途径和介质相关。血流动力学和组织病理学研究表明，血流动力学应力的增加触发炎症细胞渗入动脉瘤壁，这些在局部沉积的炎症细胞可以诱导细胞因子、黏附分子、活性氧、炎症介质以及金属蛋白酶的合成，从而导致动脉瘤壁内皮功能障碍和细胞外基质蛋白水解破坏，最终使动脉瘤壁弱化。然而，个别破裂的动脉瘤并没有厚壁、炎性细胞浸润及动脉粥样硬化等组织学特点。因此，有人提出IA的形成与发展可能由两种与血流动力学相关的生物学机制引起。第一种与血液循环缓慢和低壁剪切应力有关，低壁剪切应力触发炎症细胞介导的重塑并导致动脉瘤壁增厚。基于这种模式形成的IA可以通过HR-MRI VWI来评估其状态。而另一种则与撞击流模式和高壁剪切应力相关，高壁剪切应力触发壁细胞介导的重塑，并导致动脉瘤壁变薄。由于MRI分辨率可能不足以评估非常薄的动脉瘤壁，所以由这种机制导致的动脉瘤是难以通过HR-MRI VWI来评估的。

2.1 破裂动脉瘤 据报道，最初使用HR-MRI VWI来评估IA是在急性动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH)患者中进行的。Matouk等人[10]对5例急性aSAH患者进行了HR-MRI VWI检测，结果显示，所有患者的破裂IA均显示出CAWE，其中包括3例多发性IA患者，值得注意的是，这3例患者的UIA壁没有显示任何强化。虽然这是样本较少的研究，但是也证明了AWE在多发性IA患者中识别破裂IA方面的潜力。此后，更大规模的研究表明，AWE是破裂IA的常见影像学特征。来自日本的Nagahata等人[11]回顾性地分析了117例IA患者的HR-MRI VWI结果，他们依据动脉瘤壁强化的程度主观地把这144枚动脉瘤分为强AWE、弱AWE和无AWE三个等级。结果表明，在破裂IA中有73.8%被检测到强AWE，但只有1.6%破裂IA被检测出无AWE。与此同时，只有4.8%的UIA显示强AWE，但是有81.9%的UIA显示无AWE。此外，Omodaka等人[12]通过对28例破裂IA和76例UIA的CAWE进行定量分析，计算其增强指数，结果显示，破裂IA的壁增强指数明显高于UIA(1.70±1.06 VS 0.89±0.88，P=0.001)，该研究中使用的定量测量和ROC曲线分析客观地评估描述了CEAW程度与IA破裂状态之间的直接相关性。这些发现均表明AWE是破裂IA的特征，可用于识别aSAH的责任IA。此外，相关荟萃分析也显示[13]，在临床上使用HR-MRI VWI来检测引起aSAH的责任IA具有高灵敏度和特异性，当遇到多发性动脉瘤或不明原因的aSAH时，可考虑对IA破裂的患者进行HR-MRI VWI以明确责任IA。

在对破裂IA进行定性评估时，最关键的是区分CAWE和FAWE这两种不一样的强化模式。Matsushige等人[5]对20个破裂IA(15例表现为FAWE，5例表现为CAWE)进行组织病理学分析，结果显示破裂IA中不同强化方式的机制不尽相同。CAWE可能是由于破裂部位存在具有疏松纤维网状结构和大量中性粒细胞的腔内血栓。这一发现与目前关于血栓形成和发展过程中中性粒细胞浸润的观点相一致。由于疏松网状结构中存在大量红细胞停滞，因此，FAWE很可能是造影剂停滞在新鲜腔内血栓的疏松纤维网状结构中的结果。另外，部分破裂IA腔内血栓很薄，并未显示为FAWE，可能是由于MRI分辨率的限制，这种类型的血栓同样以腔内血栓为特征，但缺乏纤维网状结构和红细胞停滞的现象。FAWE能为不规则或者多分叶破裂IA提供更详细的病变解剖信息，这在显微外科夹闭或血管内栓塞治疗等治疗方案的制定中意义重大。与FAWE不同的是，新生血管的形成生长和动脉瘤壁内大量炎性细胞的浸润可能是CAWE形成的机制，显示CAWE的破裂IA在破裂前可能有强烈的炎症反应和动脉瘤壁内新生血管形成。

Jung等人[14]还发现，AWE还可以用于评估血管造影阴性SAH患者的出血来源从而指导其后续治疗。他们回顾性纳入17例血管造影阴性SAH的患者，评估HR-MRI VWI在临床的效用，结果显示，其中14例患者HR-MRI VWI显示有异常，揭示了血管造影阴性 SAH 患者的各种可能导致出血的原因，如颅内动脉夹层、血泡样动脉瘤和梭形动脉瘤。此外，在另一项研究中，Coutinho等人[15]对11例血管造影阴性SAH患者进行HR-MRI VWI检查并描述其血管壁特征。共有7例患者显示出血管壁强化，其中有2例患者的局灶性强化区域位于基底动脉壁外缘，而这局灶性强化现象被认为与血泡样IA或血栓性IA相关，尽管后来没有进行组织病理学检测证实。在评估血管造影阴性的SAH患者时，不妨考虑把HR-MRI VWI作为补充检测方法。

2.2 未破裂动脉瘤 Edjlali等人[16]最早使用HR-MRI VWI对87例UIA患者进行评估。他们把依据是否有颅神经麻痹、头痛等症状和是否在形态学上有生长趋势以及是否破裂将IA分为稳定型或不稳定型两组。结果显示，CAWE在不稳定型IA中比在稳定型IA中更为常见[87.1%(27/31)VS 28.6%(22/77)，P<0.000 1]，CAWE是与UIA不稳定状态相关的唯一独立因素。在此后的研究中[17]，他们分析了263例IA患者的AWE现象。依据动脉瘤壁强化程度主观上把AWE分为四个等级：0=无AWE，1=FAWE，2=薄壁CAWE，3=厚壁CAWE(>1mm)。结果显示，壁厚CAWE在识别不稳定型IA时有着高特异性(84.4%)和高阴性预测值为(94.3%)。统计学分析表明，CAWE与IA不稳定性状态之间显著相关。此后，有人提出使用定量的方法来量化AWE的程度从而更客观地评估AWE与不稳定型IA之间的关系。Omodaka等人[18]对26例不稳定型UIA进行定量分析，计算其动脉瘤壁和垂体柄之间的强化比率(CRstalk)，然后将其CRstalk值分别与69例稳定型UIA和67例破裂IA的CRstalk进行比较分析。结果显示，不稳定型UIA的CRstalk显著高于稳定型UIA(0.54 VS 0.34，P<0.000 1)，且明显低于破裂动脉瘤(0.54 VS 0.83，P<0.000 2)，AWE的强化程度可以反映动脉瘤生长破裂的过程。此外，在目前已发表的关于AWE能反映IA不稳定状态的研究中，绝大部分都是横断面研究。Vergouwen等人[19]率先发表了一项纵向研究的结果。研究纳入57例决定不做处理的UIA患者(共65枚UIA)，分别进行了HR-MRI VWI检测并记录其AWE结果，然后对他们展开平均27个月的随访。在HR-VW MRI显示壁强化的19枚IA中，有2枚在随访过程中破裂，2枚在形态学上有生长表现。然而，剩下未显示出AWE的46枚IA在随访过程中均表现稳定。此外，Matsushige等人[5]通过连续随访 60枚UIA 的血管造影结果来探索AWE在评估UIA稳定性方面的效能。他们分别对这60枚UIA进行了HR-MRI VWI检测，随后进行超过2年的随访(随访平均周期长达49个月)，定期复查其血管造影并记录UIA的形态学等特征的变化。结果显示，有33枚UIA(其中5枚有AWE)在随访期间未显示出任何变化，有16枚UIA(其中4枚有AWE)表现出整个UIA扩张膨大，有11枚UIA(11枚均有AWE)则显示出有子囊形成。显而易见，AWE在不稳定型UIA中出现的频率远高于稳定型UIA(72% VS 28%)，尤其是在有子囊形成的UIA中AWE出现的概率更为显著(82%)。总的来说，这些研究都表明了AWE是IA不稳定状态或破裂的影像学标志物，为临床工作中的治疗决策提供了许多有价值的参考信息。

迄今为止，已有几项荟萃分析研究了AWE与IA不稳定状态或破裂风险的关系。其中，Molenberg等人[13]选取了12项研究共纳入1 761枚IA，分别评估探索横断面研究和纵向研究中AWE和IA不同状态(形态学上有改变的或症状性IA、破裂IA)之间的关系。合并数据后分析得出，AWE与IA不稳定状态呈正相关(PR：4.62，CI：2.85～7.49)，其中AWE与破裂IA的相关性更为显著，这可能与IA破裂后动脉瘤壁内炎症反应更加强烈有关。而且，由于AWE在评估动脉瘤稳定性时呈现出高阴性预测值及低阳性预测值，所以更倾向于把AWE的缺失作为稳定型IA的标志，而不是把AWE的存在作为不稳定型IA的指标。这与Texakalidis等人的荟萃分析结果不谋而合，他们的研究包括505枚IA(其中302枚稳定型IA和203枚不稳定型IA)，统计AWE在识别不稳定型IA中的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为 95.0%、62.7%、55.8%和96.2%。结果显示，没有AWE现象在排除高危IA方面的作用可能比存在AWE现象预测IA不稳定方面具有更加重大的意义。

作为不稳定IA的标志物，AWE与已明确的IA破裂危险因素之间的关系也逐渐为人们所关注。据报道，IA大小是AWE最重要的影响因素，而且，IA位于后交通动脉(Posterior communicating artery，PCOM)、前交通动脉(Anterior communicating artery，ACOM)或大脑中动脉(Middle cerebral artery，MCA)与AWE之间存在显著相关性。此外，Wang等人[20]分析了88例UIA，指出不规则形状和IA深度/瘤颈宽度比与AWE显著相关。这些研究从间接表明，AWE与UIA不稳定性及高破裂风险相关，可考虑作为IA不稳定状态的独立预测因子。

3 总结与展望

与传统影像学方法倾向于显示管腔和灌注方面信息不同的是，HR-MRI VWI在脑血管疾病评估中补充了血管壁方面的信息，为疾病的早期诊断及后期治疗决策的制定提供了更多有价值的参考。尽管AWE的病理机制尚不完全明朗，但炎性细胞浸润、腔内血栓形成、病理性滋养血管和弹性蛋白减少很可能是与之相关的主要组织病理特征。在SAH和多发IA患者中，HR-VW MRI上的AWE可以以其高灵敏度但低特异性的特点识别出破裂部位。考虑到HR-VW MRI的分辨率有限等问题，在使用其确定SAH和多发性IA患者的破裂部位时仍需谨慎判断。越来越多的研究表明，UIA的AWE可能是不稳定状态的标志，然而，更值得关注的是，将AWE的缺失作为反映IA稳定状态的标志似乎更为合理。作为新兴的影像学技术，HR-VW MRI需要更大规模、多中心的前瞻性研究来评估其在评估IA方面的效用，从而更合理精准地在临床实践中广泛应用。